Rôles des monocytes patrouilleurs en contextes neuropathologiques - Élucidation de nouvelles fonctions neuroprotectrices

Les interactions réciproques entre les systèmes immunitaires innés central et périphérique s’avèrent essentielles au maintien de l’homéostasie du CNS en conditions basales. En contexte neuropathologique, les actions concertées de ces deux systèmes connexes sont déterminantes pour instaurer les changements adaptatifs nécessaires au maintien de l’activité neuronale et un retour éventuel à l’équilibre homéostatique. Au cours de la dernière décennie, il fut établi que des anomalies dans les fonctions des cellules myéloïdes sont inhérentes à l’apparition et à la progression de pathologies neurodégénératives et psychiatriques. Plusieurs allèles de susceptibilité associées aux monocytes furent identifiées comme importants facteurs de risques, mais les fonctions exactes exercées par ces cellules en contextes neuropathologiques demeurent relativement obscures. Les deux études présentées dans cette thèse leur attribuent un rôle crucial dans la neuroprotection en contexte d’excitotoxicité ainsi que dans l’élimination de l’Ab cérébrovasculaire et parenchymale chez un modèle murin transgénique de la maladie d’Alzheimer. Dans un premier temps, nous rapportons chez la souris C57BL/6J que des macrophages dérivés des monocytes circulants envahissent transitoirement le parenchyme cérébral à la suite d’une insulte excitotoxique locale induite par le kaïnate. L’administration de cette excitotoxine réduit considérablement les niveaux des monocytes patrouilleurs dans le sang, et la délétion sélective de ces cellules amenuise significativement la survie neuronale. En fait, l’ampleur des lésions neuronales corrèle inversement avec l’abondance des monocytes patrouilleurs en circulation. Dans la seconde étude, nous avons observé que les monocytes patrouilleurs sont sélectivement mobilisés dans la cavité luminale des veines corticales truffées d’Ab, chez la souris APP/PS1. Ces monocytes ingèrent les dépôts vasculaires d’Ab depuis le côté luminal et rampent momentanément sur les parois avant de rejoindre la circulation sanguine avec leur cargo amyloïde. L’abrogation de ce phénomène, via la délétion spécifique des monocytes patrouilleurs, provoque une augmentation significative de la densité cérébrale des plaques amyloïdes. Par conséquent, ces études positionnent les monocytes patrouilleurs comme régulateurs clés de la survie neuronale et des niveaux d’Ab dans l’encéphale. L’élucidation de ces fonctions inédites introduit de nouvelles pistes de recherche et de thérapie pour la maladie d’Alzheimer et autres pathologies du CNS comportant des processus excitotoxiques.The functional interplay between the central and peripheral immune systems is instrumental for preserving the CNS homeostasis. In neuropathological contexts, the reciprocal actions of peripheral and central immune cells orchestrate adaptive changes allowing the CNS to cope with the encountered stress, and eventually restore the homeostatic state. During the last decade, myeloid cells have emerged as key therapeutic targets for many autoimmune, neurodegenerative and even psychiatric diseases. Many disease susceptibility variants associated to myeloid cells were identified, but the precise functions assumed by monocytes have remained mostly elusive. The two studies described herein report on the pivotal role of patrolling monocytes in supporting neuronal surival during excitotoxicity, as well as eliminating Ab peptides from the CNS in a transgenic murine model of Alzheimer’s disease. In the first study, we show in mice that monocytes temporarily engraft the brain following a local excitotoxic insult induced by the glutamate analog kainate. Circulating levels of patrolling monocytes are also profoundly altered following the administration of the excitotoxin, and the targeted deletion of patrolling monocytes significantly compromised neuronal survival. Moreover, the extent of neuronal death negatively correlated with levels of patrolling monocytes in the blood. In the second study, we demonstrate that patrolling monocytes are selectively attracted to Ab-laden veins in the cerebral cortex of adult APP/PS1 mice. These monocytes do not crawl on the luminal side of Ab-positive arteries or Ab-free blood vessels. Interestingly, patrolling monocytes carry intracellular loads of Ab in veins, and eventually circulate back to the bloodstream. The selective removal of patrolling monocytes significantly increased Ab load in the brain. Therefore, our results indicate that patrolling monocytes are strategically positionned to promote neuronal survival following kainate administration and abate cerebral levels of Ab in APP/PS1 mice. These findings open new research and therapeutic avenues for Alzheimer’s disease as well as neuropathological disorders implicating excitotoxicity