Mécanismes cellulaires et moléculaires régulés par SLITRK2 et SLITRK5 dans la formation des circuits dopaminergiques du mésencéphale

Les neurones dopaminergiques du mésencéphale (mDA) sont impliqués dans une variété de fonctions clefs du système nerveux central, incluant le mouvement volontaire, les processus affectifs, la récompense, l’attention, la mémoire de travail et l’apprentissage. La spécification des neurones mDA, de même que l’établissement des circuits dopaminergiques, sont finement régulés au cours du développement et requièrent l’activation spatiotemporelle complexe de facteurs de transcription et de leurs gènes cibles. La dégénérescence ou une perturbation de l’activité des neurones mDA peut mener au développement de troubles neurodégénératifs ou neuropsychiatriques graves, tels la maladie de Parkinson (PD), la schizophrénie (SCZ) et les troubles du spectre obsessif compulsif (OCD). Les facteurs de transcriptions Lmx1a et Lmx1b sont des déterminants précoces de la destinée dopaminergique, essentiels à la différenciation et à la spécification des neurones mDA. Des polymorphismes de LMX1A/B ont précédemment été associés à la SCZ et aux troubles du spectre OCD. Parmi les gènes développementaux sous le contrôle transcriptionnel de Lmx1a/b, nous avons identifié deux membres de la famille Slit et Trk (Slitrk), Slitrk2 et Slitrk5, comme contrôlant la formation des synapses excitatrices et inhibitrices afférentes aux neurones mDA. Des mutations de SLITRK2 et SLITRK5 furent également associées au développement de divers désordres neuropsychiatriques. Nous présentons ici le rôle de Lmx1a/b dans la régulation de l’activité électrophysiologique des neurones mDA, par leur régulation transcriptionnelle de Slitrk2 et Slitrk5. En utilisant un modèle de culture primaire de neurones mDA, nous avons identifié un rôle de Slitrk2 et de Slitrk5 dans la régulation postsynaptique de la synaptogénèse excitatrice et inhibitrice, respectivement. La perturbation de l’activité électrique des neurones mDA résultant de la perte ou du gain de fonction de Slitrk2/5 pourrait possiblement résulter en une perturbation de la libération de la dopamine aux noyaux cibles des neurones mDA, menant ainsi au développement de comportements pathologiques associés aux troubles neuropsychiatriques humains.Mesodiencephalic dopaminergic (mDA) neurons regulate key functions of the mammalian central nervous system, including voluntary movement, affection, reward, attention, working memory and learning. The specification of mDA neurons and dopaminergic circuitry’s establishment are finely regulated during development and require specific and complex spatial and temporal activation of transcription factors and target genes. The degeneration of mDA pathways or their dysfunction can lead to severe neurodegenerative or neuropsychiatric disorders, including Parkinson’s disease (PD), schizophrenia (SCZ) and obsessive-compulsive disorder (OCD). Lmx1a and Lmx1b transcription factors are early determinants of the dopaminergic fate, essential to mDA neurons differentiation and specification. Polymorphisms of LMX1A/B were previously linked to SCZ and OCD. Within the transcriptional targets of Lmx1a/b, we identified to members of the Slit and Trk (Slitrk) family, Slitrk2 and Slitrk5, controlling excitatory and inhibitory afferent synapses formation of mDA neurons. Mutations of SLITRK2 and SLITRK5 were also previously linked to various neuropsychiatric diseases. We here present the role of Lmx1a/b in the regulation of the electrophysiological activity of mDA neurons, by their transcriptional regulation of Slitrk2 and Slitrk5. Using a mDA neurons’ primary cell culture paradigm, we identified a role of Slitrk2 and Slitrk5 in the post-synaptic regulation of excitatory and inhibitory synaptogenesis, respectively. The perturbation of mDA neurons’ electrophysiological activity, resulting from Slitrk2/5 loss or gain of function could lead to an alteration in dopamine release to mDA neurons target nuclei, and thus to the development of pathological behaviours associated with human neuropsychiatric diseases