Bexaroteno e a sua aplicabilidade no tratamento do Alzheimer

Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraO bexaroteno, um agonista seletivo dos recetores retinóides X (RXR), foi estudado com o intuito de provar a sua capacidade em restaurar as funções cognitivas em modelos animais e humanos que possuíam a Doença de Alzheimer (DA). Assim, usou-se uma combinação de estudos realizados com a molécula bexaroteno, de modo a elucidar os mecanismos subjacentes às suas propriedades anti-DA em células neuronais. A conversão do peptídeo β-amilóide em agregados patogénicos está associada ao aparecimento e progressão da DA. Esta observação levou a uma extensa pesquisa de agentes terapêuticos para modular a concentração desse peptídeo ou inibir a sua agregação. Inicialmente, percebeu-se que bexaroteno compartilhava uma analogia estrutural com o colesterol e, neste sentido, competia pelo mesmo local de ligação na região C-terminal do peptídeo β-amilóide. Posto isto, tentou-se mostrar que bexaroteno interferia com o processo de ligação do colesterol ao peptídeo, assim como inibia a formação dos canais amilóides permeáveis ao cálcio, uma vez que o colesterol está envolvido na oligomerização das espécies neurotóxicas, assim como na formação dos canais amilóides. Também foi descrita uma abordagem da cinética para a descoberta racional de novos fármacos, estudando os efeitos de pequenas moléculas nos passos específicos (nucleação primária, secundária e elongação) do processo de agregação do peptídeo β-amilóide. Isto permititu observar que o bexaroteno atrasava a formação de espécies neurotóxicas em células do neuroblastoma, principalmente através da inibição da nucleação primária. Existe ainda uma terceira abordagem que prova que os efeitos patológicos de ApoE4 em modelos animais com DA podem ser reduzidos através do tratamento com bexaroteno. Devido a esta redução, é também induzida uma melhoria das funções cognitivas desses mesmos animais. Por último, foi testado o efeito do bexaroteno na carga amilóide cerebral em humanos.Bexarotene, a selective agonist of the receptor retinoid X (RXR), was studied in order to prove its ability to restore cognitive function in animal models and humans that had Alzheimer's disease (AD). Thus, we used a combination studies with bexarotene molecule, in order to elucidate the mechanisms underlying its anti-properties in neuronal cells. The conversion of β-amyloid peptide into pathogens aggregates is associated with the onset and progression of AD. This observation has prompted an extensive search for therapeutic agents to modulate the concentration of that peptide or inhibit its aggregation. Initially, we noticed that bexarotene shares a structural analogy with cholesterol and in this sense, competing for the same binding site in the C-terminal region of β-amyloid peptide. That said, he attempted to show that bexarotene interfere with the bonding process cholesterol the peptide, as well as inhibiting the formation of calcium-permeable amyloid pore, since Cholesterol is involved in oligomerization of the neurotoxic species as well as the formation of amyloid channels. Also we describe a chemical kinetics approach for the discovery of new drugs has been described by studying the effects of small molecules in specific step (nucleation primary, secondary and elongation) of the process of aggregation of β-amyloid peptide. We noted that bexarotene delayed the formation of neurotoxic species in neuroblastoma cells through the inhibition of primary nucleation mainly. There is a third approach proves that the pathological effects of ApoE4 in animal models of AD may be reduced by treatment with bexarotene. Due to this reduction, an improvement is also induced cognitive deficits in these same animals. Finally, we tested the effect of bexarotene in brain amyloid burden in humans