L’apport du peignage moléculaire pour révéler la variabilité génétique et la complexité du diagnostic moléculaire dans la dystrophie Facio-Scapulo Humérale.

International audienceLa dystrophie Facio Scapulo Humérale (FSHD) est la troisième dystrophie neuromusculaire par ordre de fréquence. Cette maladie autosomale dominante est liée au locus subtélomérique 4q35 et est associée à différents variants génétiques de régions non codantes. Dans 95% des cas, une réduction du nombre d’unités du macrosatellite D4Z4 sur un allèle de type qA a été associé à la FSHD. La perte de ces éléments d’ADN répété est associée à une baisse de la méthylation de l’ADN. Pour 5% des patients, la réduction du nombre de D4Z4 n’est pas observée (FSHD2). Une large proportion de patients FSHD2 présente cependant une baisse de la méthylation de D4Z4 associée dans certains cas à une mutation du gène SMCHD1.Dans la plupart des laboratoires, le diagnostic moléculaire est réalisé par la technique de Southern blot qui permet de déterminer le nombre d’unités répétées D4Z4. Toutefois, cette technique ne permet pas toujours de conclure, soit en raison de limitations techniques soit raison de l’existence de variants complexes. Afin de contourner cette difficulté, nous avons développé une approche diagnostique alternative basée sur la technique de peignage moléculaire (Nguyen et al., 2010). Grâce à cette méthodologie hautement résolutive, nous avons exploré 895 individus pour diagnostic de confirmation ou d’exclusion de la FSH. Dans 9% des cas, nous avons identifié l’existence de nouveaux remaniements complexes de la région 4q35 liée à la maladie ou de la région 10q26 homologue à 98%. Chez ces patients, nous avons systématiquement analysé les variants génomiques associés par la FSHD (allèles subtélomériques qA ou qB), la méthylation de l’ADN de D4Z4 et recherché des mutations du gène SMCHD1. Nos résultats qu’il n’y a pas de corrélation systématique entre variation de SMCHD1, hypométhylation de D4Z4 et présence des signes cliniques de la maladie et chez certains patients, ces remaniements complexes sont les seules anomalies associées à la pathologie. L’ensemble de ces résultats soulève donc de nombreuses questions sur le diagnostic moléculaire et le conseil génétique en particulier dans le cadre de la FSHD2