Experimental study to radiosensitivity of patients’ lymphocytes with locally advanced rectal cancer

Eine neoadjuvante Radiochemotherapie als Standard der multimodalen Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms verursacht DNA-Schäden, die in peripheren Blutlymphozyten (PBL) nachgewiesen werden können. Nach Akquisition von Blutproben wurden PBL zur Durchführung des Mikronukleustest (MNT) isoliert und kultiviert. Dieser stellt eine vergleichsweise einfache und schnelle Untersuchungsmethode zum Nachweis zytogenetischer Schäden in-vivo und in-vitro dar. Das Patientenkollektiv entstammte dabei der prospektiv randomisierten CAO/ARO/AIO-04-Studie oder der TransValid-Studie A/B. In diesen Studien wurden Patienten mit fortgeschrittenem Rektumkarzinom neoadjuvant radiochemotherapiert. In Arm A wurden 78 Patienten mit der 5-FU-Monotherapie (1. und 5. RT-Woche, 1000 mg/m²/d), in Arm B wurden 55 Patienten mit 5-FU und Oxaliplatin (5-FU d 1-14 + d 22-35, 250 mg/m²/d; Oxaliplatin d 1,8,22,29, 50 mg/m²/d) behandelt, zusätzlich zur Radiatio bei einer Gesamtdosis von 50,4Gy (1,8Gy/d). Eine signifikante Zunahme chromosomaler Schädigungen durch die Bestrahlung in Abhängigkeit von der applizierten Strahlendosis konnte beobachtet werden. Bezugnehmend auf die Anzahl der zytogenetischen Schäden reagierten die Patienten interindividuell sehr unterschiedlich, wobei Frauen empfindlicher waren als Männer. Keine statistisch signifikante Korrelation mit der Anzahl an DNA-Schäden wurde für den Faktor Lebensalter oder für die im humanen Blutplasma gemessene 5-FU-Konzentration gezeigt. Patienten der 5-FU-Monotherapie zeigten im Vergleich zu Patienten des FOLFOX-Regimes eine minimal geringere Zunahme des DNA-Schadens, die jedoch nicht statistisch signifikant war. Des Weiteren zeigte die Korrelationsanalyse keinen statistisch signifikanten Zusammenhang für das Auftreten von Akuttoxizitäten der einzelnen Organsysteme und der Ausbeuten an MN bzw. NPB. Die vorliegende Analyse ergab, dass die neoadjuvante Radiochemotherapie DNA-Schäden, gemessen als Mikronuklei und Nukleoplasmabrücken, in den strahlensensiblen Lymphozyten verursacht, die statistisch signifikant von der PTV-Größe abhängen.A neoadjuvant radio –and chemotherapie as standard of the multimodal treatment of the locally advanced rectal cancer causes damages of the DNA that can be detected in peripheral blood lymphocytes (PBL). After acquisition of blood the PBL were isolated and cultured for the micronucleus test. This special test is a simple and fast method to document cytogenetic damage in vivo and in vitro. All patients participated in „Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie(CAO)/Arbeitsgemeinschaft Radiologischer Onkologie (ARO)/Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO)-04 trial“ or in „TransValid A/B trial“. In this study, patients with advanced rectal cancer (UICC stage II/III) were treated in a neoadjuvant setting with radiochemotherapy. In arm A 78 patients were treated with a standard chemotherapy regimen with fluorouracil (5-FU) (week 1 and 5 during radiotherapy, 1000 mg/m²/d), in arm B 55 patients were treated with an experimental chemotherapy regimen using 5-FU and oxaliplatin (5-FU d 1 til 14 and d 22 til 35, 250 mg/m²/d; oxaliplatin d 1,8,22,29, 50 mg/m²/d), additionally to radiotherapy - total dose of 50,4 Gy (1,8Gy/d). Depending on the applicated radiation dose the miconucleus yields were significantly higher. An inter-individual variabilty concerning micronucleus was found; women reacted more sensitiv to the radiation than men. There was no correlation found between patients’ age or the concentration of 5-FU in patients’ blood and the micronucleus yields. In comparison to patients in the experimental arm, patients in the control arm showed less increase of chromosomal damage which was not significant. Furthermore the correlation analysis showed no significant relation between acute toxicity and the micronucleus yields respectively nucleoplasmabridge yields. As a result, this thesis shows that neoadjuvant radiochemotherapy causes chromosomal damages, measured in micronuclei and nucleoplasmabridges, depending significantly on the planning target volume.2017-03-2