Essential researches of the heritable variation of the activity of the efflux-transport-proteins MDR1 and MRP2: A Twin study with Talinolol as an In-vivo-probe drug

HINTERGRUND UND ZIELE: Das zentrale Ziel dieser Studie war es der personalisierten Medizin einen Schritt näher zu kommen, bei der für jeden Patienten für die entsprechende Erkrankung das optimale Arzneimittel in der optimalen Dosierung gewählt wird. Dazu ist es notwendig herauszufinden, wie hoch der genetische Anteil auf die Wirkungsweise von Medikamenten ist. Wenn Ergebnisse von klinischen Studien ausreichend belegen, dass der Einfluss von genetischen Faktoren bedeutsam für die Wirkungsweise von Medikamenten ist, kann sich eine genetische Analyse vor Therapiebeginn als sinnvoll erweisen. In dieser Studie erfolgten Untersuchungen zur erblichen Variation der Aktivitäten der Efflux-Transportproteine MDR1 und MRP2. Um den Einfluss von Genen und Umweltfaktoren auf interindividuelle Unterschiede zu erforschen, eignen sich am besten Zwillingsstudien. METHODEN: So haben wir eine Zwillingsstudie mit 20 monozygoten und 9 dizygoten gleichgeschlechtlichen Zwillingen durchgeführt. Dabei wurde Talinolol als in-vivo-Testsubstanz für die Aktivität der Membran-Transportproteine MDR1 und MRP2 analysiert. Es wurden an drei verschiedenen Studientagen, die mindestens eine Woche auseinander liegen mussten, jeweils die gleiche Menge an Talinolol oral verabreicht und anschließend in festgelegten regelmäßigen Abständen die Blutkonzentrationen und weitere pharmakokinetische Parameter bestimmt. Da Talinolol nahezu nicht metabolisiert und unverändert wieder ausgeschieden wird, hängt dessen Bioverfügbarkeit stark von der Funktion und Expression seiner Transporter (MDR1 und MRP 2) ab. Die Erblichkeit wurde mittels drei unterschiedlicher Formeln berechnet. ERGEBNIS: In dieser Studie zeigte sich eine insgesamt große Variabilität der Blutkonzentrationsverläufe sowohl zwischen den Personen (interindividuelle Variabilität) als auch innerhalb einer Person zwischen den unterschiedlichen Studientagen (intraindividuelle Variabilität). Desweiteren war die Variabilität unter monozygoten Zwillingen größer als die unter dizygoten Zwillingen. Diese Konstellationen und die daraus errechnete Erblichkeit sprechen für einen geringen genetischen Einfluss und einen großen Einfluss von Umweltfaktoren auf die Variation in der Pharmakokinetik von Talinolol. Bezüglich der verschiedenen Genvarianten von MDR1 und MRP2 konnten keine signifikanten Unterschiede in den Blutkonzentrationsverläufen gezeigt werden. FAZIT: Es zeigte sich insgesamt ein geringer genetischer Einfluss auf die Variation in der Pharmakokinetik der In-vivo Testsubstanz Talinolol. Desweiteren zeigten die Probanden mit verschiedenen Genvarianten auch keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationsverläufen, sodass in dieser Studie kein relevanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter Genvarianten und der Transporteraktivität von MDR1 und MRP2 gezeigt werden konnte.BACKGROUND AND OBJECTIVES: The main objective of this study was to contribute to advancing personalized medicine, which means selecting the optimal drug in the optimal dose for each patient. For that it is necessary to understand in how far the effectiveness of a given drug depends on genetics. When results of clinical studies sufficiently prove that genetics significantly influence the effectiveness of drugs, it could be useful to perform a genetic analysis before starting a therapy. In this study the heritable variation of the activity of the efflux-transport-proteins MDR1 and MRP2 were researched. Twin studies are most suitable to research the influence of genetic and environmental factors of interindividual differences. METHODS: We thus conducted a twin study with 20 monocygotic and 9 dizygotic (same sex) twins. We used Talinolol as in-vivo-probe drug to analyse the activity of the transporters MDR1 and MRP2. On three different study days, each with an interval of at least one week, always the same quantity of Talinolol was administered. Afterwards the blood concentration and other pharmacokinetic parameters were defined in regular intervals. Whereas Talinolol almost is hardly metabolized and exuded unchanged, its bioavailability depends on the function and expression of its transporters (MDR1 and MRP2). To calculate the heredity of the pharmacokinetic parameters we used three different formulas. RESULTS: This study showed an overall big variability in the process of the blood concentration between individuals (interindividual variability) as well as within one individual at the different study days (intraindividual variability). In addition there was a bigger variability between monozygotic than between dizygotic twins. These constellations and the calculations of heritability indicate a low genetic influence and a high influence of environmental factors to the variability of the pharmacokinetic of Talinolol. The process of the blood concentration with regard to the different genetic variants of MDR1 and MRP2 didn’t show a significant difference. CONCLUSION: Overall it was calculated a low heritability in the variation of pharmacokinetic parameters of Talinolol. In addition the process of the blood concentration with regard to the different genetic variants of MDR1 and MRP2 did not show a significant difference, so we could not find a relevant correlation between specific variants of genes and the transporting activity of MDR1 and MRP2.2016-04-2