Association between clinical and demographical characteristics and functional and morphological key parameters in heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF) - Results of the Aldo-DHF trial

Hintergrund: Bei etwa der Hälfte aller Patienten mit Herzinsuffizienz kann die Symptomatik auf eine Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFPEF) zurückgeführt werden. Lange Zeit wurde der Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion eine bessere Prognose nachgesagt als der systolischen Herzinsuffizienz. Neuere Untersuchungen zeigen allerdings, dass die Prognose vergleichbar schlecht und gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich herabgesetzt ist. Trotz großer klinischer Relevanz gibt es weder eine allgemeingültige Leitlinie zur Diagnostik der HFPEF noch eine überzeugende Therapie, die Morbidität und Mortalität reduziert. Auch ist bislang nicht geklärt, inwieweit sich demographische und klinische Faktoren auf die den Empfehlungen zugrunde liegenden Zielparameter auswirken. Ebenfalls ungeklärt ist, ob und wie diese krankheitstypischen, für die Diagnose wegweisenden Schlüsselparameter wie Leistungsfähigkeit, diastolische Funktion, neurohumorale Aktivierung und linksatriales und linksventrikuläres Remodeling auch unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren untereinander assoziiert sind. Dieses ist von großem Interesse, da man die Parameter, anhand derer man eine Krankheit diagnostizieren und den Effekt einer Therapie messen will, gut kennen sollte und die Einflüsse, denen sie unterliegen, bekannt sein sollten. Material und Methoden: In der vorliegenden Arbeit werden Baselinedaten der Aldo-DHF-Studie präsentiert, die 422 ambulante Patienten mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion einschloss (mittleres Alter 67 Jahre, 48% männlich). Anhand dieser Daten wurden die Zusammenhänge zwischen zahlreichen demographischen und klinischen Charakteristika und Werten der Leistungsfähigkeit (peak VO 2), Werten der diastolischen Dysfunktion ( E/e‘), Höhe der neurohumoralen Aktivität (NT-proBNP) und Werten des kardialen Remodelings (linksatrialer Volumenindex und linksventrikulärer Massenindex) ermittelt sowie ihre Assoziation untereinander geprüft. Dazu wurden die Patienten nach ihrem jeweiligen NYHA-Stadium in zwei Gruppen unterteilt (NYHA-Stadium II, n= 363 Patienten; NYHA-Stadium III, n= 59 Patienten). Beziehungen zwischen Basischarakteristika und dem jeweiligen Zielparameter wurden zunächst mit einfacher Regression und anschließend mit multipler Regression untersucht. Beziehungen der Zielparameter untereinander wurden zum einen durch den Pearson-Korrelationskoeffizienten 5 Zusammenfassung 61 und zum anderen nach Adjustierung durch einen partiellen Korrelationskoeffizienten dargestellt. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass das Alter der einzige Faktor ist, der sich auch unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren signifikant negativ auf alle fünf untersuchten Schlüsselparameter auswirkt: die peak VO2 (p= < 0.001), das E/e‘ (p= 0,009), das NT-proBNP (p= < 0.001), den LAVI (p= 0.003) und den LVMI (p= 0.02). Die Leistungsfähigkeit (peak VO2) wird negativ durch ein weibliches Geschlecht (p= <0.001), chronotrope Inkompetenz (p= 0.002) und einzelne Begleiterkrankungen wie KHK (p= 0.002), DM (p= 0.05) und das Schlafapnoe-Syndrom(p= 0.02) beeinflusst. Außerdem wird die diastolische Funktion (E/e‘) durch weibliches Geschlecht (p= 0.008), durch einen höheren Pulsdruck (p= 0.04), eine niedrigere Ruheherzfrequenz (p= 0.03) und die Behandlung mit Betablockern (p= 0.001) herabgesetzt. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs von Charakteristika des Patientenkollektivs und der neurohumoralen Aktivität zeigte sich, dass ein höherer BMI (p= 0.03) mit einem niedrigeren NT-proBNP-Spiegel assoziiert ist. Vorhofflimmern (p= < 0.001), eine niedrige Ruheherzfrequenz (p= 0.05), chronotrope Inkompetenz (p= 0.02), eine schlechte Nierenfunktion (p= 0.05), niedrige Hämoglobinspiegel (p= < 0.001), die Einnahme von Diuretika (p= 0.05) und Betablockern (p= < 0.001) sind hingegen mit einem erhöhten NT-proBNP-Spiegel assoziiert. Obgleich signifikant, korrelieren die peak VO2, E/e‘ und NT-proBNP unadjustiert lediglich moderat miteinander, während LAVI und LVMI gar nicht mit der Leistungsfähigkeit assoziiert sind. Nach Adjustierung entfällt die Signifikanz des zuvor genannten Zusammenhangs von peak VO2 mit E/e‘ und NT-proBNP. Das bedeutet, dass die Leistungsfähigkeit mit keinem der anderen Schüsselparameter in Zusammenhang steht, wenn man sie unabhängig von demographischen und anderen klinischen Faktoren betrachtet. Der Zusammenhang von E/e‘, NT-proBNP und LAVI sowie LVMI und LAVI bleibt auch nach Adjustierung bestehen. Patienten mit einem entsprechend den vorgegebenen Grenzwerten niedrigen NT-proBNP-Spiegel (NT-proBNP ≤ 220 ng/l) und niedrigen E/e‘-Werten (E/e‘ ≤ 15) hatten signifikant bessere peak VO2- und AT VO2-Werte als Patienten, bei denen auch nur einer dieser beiden Werte erhöht war. Schlussfolgerung: Wir untersuchten, welche demographischen und klinischen Faktoren mit der körperlichen Leistungsfähigkeit, der diastolischen Funktion, der neurohumoralen 5 Zusammenfassung 62 Aktivierung und dem linksatrialen sowie linksventrikulären Remodeling bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener systolischer Funktion assoziiert sind. Besonders interessant war, dass die maximale Leistungsfähigkeit mit keinem der anderen diagnostischen Schlüsselparameter, unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren, in Zusammenhang steht. Dennoch scheinen empfohlene Grenzwerte bei NT-proBNP und E/e‘ zur Diagnose einer HFPEF sinnvoll, da sie grundsätzlich Patienten mit einer niedrigeren peak VO2 selektieren. Die Herzinsuffizienz mit erhaltener EF ist ein multifaktoriell beeinflusstes klinisches Syndrom. Da die eingeschränkte Leistungsfähigkeit nicht unabhängig von anderen Faktoren mit den diagnostischen Parametern assoziiert ist, ist die individuelle Bewertung von Faktoren, die zu den Symptomen der Patienten beitragen, obligatorisch für die klinische Beurteilung und Therapie bei Patienten mit HFPEF.Background: Among half of the patients suffering from heart failure, symptoms are caused by heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF). For a long time, heart failure and preserved ejection fraction was said to have a better prognosis than systolic heart failure. However, recent studies disprove this and show that the prognosis is comparable to the one of systolic heart failure and that it is significantly reduced compared to general population. Even though there is a huge clinical importance of this disease there is neither a binding guideline on how to diagnose HFpEF nor on how to treat it in a way that morbidity and mortality can be reduced. It is also unknown how demographical and clinical factors interact with the key parameters which are advised in recurrent recommendations. –Furthermore, it is not analyzed if and how these key parameters, which are used for diagnosing such as exercise capacity, diastolic function, neurohumoral activation and cardiac remodeling are associated with each other independently from demographical and clinical factors. This is of great interest because one needs to know the factors influencing the parameters that are used for diagnosing an illness and evaluating its treatment exactly. Methods: In this study we present baseline data of the Aldo-DHF trial, which is a randomized, placebo-controlled, double-blinded, 2-armed, multicenter, parallel-group study, which investigates the effects of spironolactone on exercise capacity (peak VO2) and diastolic function (E/e’) in HFpEF. We prospectively included n=422 ambulant patients (mean age 67 years, 48 % male) with symptomatic heart failure. We used the data to assess the interaction between demographical and clinical characteristics with key parameters of exercise capacity (peak VO2 ), diastolic function (E/e‘), neurohumeral activity (NT-proBNP) and cardiac remodeling (LAVI and LVMI) as well as their association between each other. Therefore, patients were divided into two groups (NYHA class II, n= 363 patients; NYHA class III, n= 59 patients). Associations between characteristics und the key parameters were analyzed with simple and multiple regression. Associations between the key parameters itself were presented by the Pearson`s correlation coefficient and after adjusting by a partial correlation coefficient. Results: Age is the only factor which impacts all five analyzed key parameters in a significantly negative way and independently of other demographical and clinical factors (peak VO2 (p= < 0.001), E/e’ (p= 0,009), NT-proBNP (p= < 0.001), LAVI (p= 0.003), LVMI (p= 0.02)). Lower exercise capacity (peak VO2) is related to female gender (p= <0.001), chronotropic incompetence (p= 0.002) and some comorbidities like cardiovascular disease (p= 0.002), diabetes mellitus (p= 0.05) and obstructive sleep apnea syndrome (p= 0.02). Female gender (p= 0.008), higher pulse pressure (p= 0.04), lower heart rates (p= 0.03) and beta-blocker treatment (p= 0.001) are associated with higher E/e’. Lower neurohumeral activity (NT-proBNP) is associated with a higher BMI (p= 0.03). Higher neurohumeral activity (NT-proBNP) is associated with atrial fibrillation (p= < 0.001), lower resting heart rate (p= 0.05), chronotropic incompetence (p= 0.02), worsened renal function (p= 0.05), lower haemoglobin levels (p= < 0.001), intake of diuretics (p= 0.05) and beta-blocker treatment (p= < 0.001). Unadjusted there is a moderate significant correlation between peak VO2, E/e‘ and NT-proBNP and no significant correlation between peak VO2 and LAVI and LVMI. After adjustment, there is no significant correlation with exercise capacity (peak VO2). This means that exercise capacity (peak VO2) is associated with none of the other functional and morphological key parameters independently from clinical and demographical characteristics. The significant correlation between E/e‘, NT-proBNP and LAVI as well as LVMI and LAVI remains after adjustment. Patients with the predetermined level limits of NT-proBNP (NT-proBNP ≤ 220 ng/l) and E/e‘ (E/e‘ ≤ 15) had significant higher peak VO2-levels and AT VO2-levels than patients who had higher levels in at least one of these parameters. Conclusion: We examined which demographical and clinical factors are associated with exercise capacity, diastolic function, neurohumoral activation and cardiac remodelling in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Interestingly, exercise capacity is associated with none of the other functional and morphological key parameters independently from clinical and demographical characteristics. Nevertheless, recommended predetermined level limits of NT-proBNP and E/e‘ seem to be reasonable because they select those patients with a lower peak VO2. Heart failure and preserved ejection fraction appears to be a multivariate influenced syndrome. Because the exercise capacity does not correlate independently from other factors with diagnostic parameters, individual assessment of factors contributing to the patient’s symptoms seems to be necessary for clinical judgement and to guide therapeutic approaches.2015-07-0