Impact of overweight on the development of cardiac hypertrophy and cardiac remodeling resulting from myocardial infarction

Der Signalweg IRS-PI3K1A-AKT induziert bei kurzfristiger Aktivierung eine physiologische kardiale Hypertrophie. Bei dauerhafter Aktivierung kann er sowohl pathologische als auch physiologische kardiale Hypertrophie induzieren. Dabei ist unklar, welcher Stimulus welcher Hypertrophieform zugrunde liegt. Bei der Adipositas stehen verschiedene Induktoren des Signalwegs vermehrt zur Verfügung, was zu einer verstärkten Aktivierung des Signalwegs führen kann. So lässt sich bei Übergewicht eine erhöhte basale AKT-Phosphorylierung beobachten. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Übergewicht auf die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie sowie auf die kardialen Umbauprozesse nach Myokardischämie näher untersucht. Dazu wurde zunächst ein übergewichtiges Wildtypmausmodell geschaffen. In diesem ließen sich vorwiegend Anzeichen physiologischer (erhaltene kontraktile Funktion, fehlende Dilatation) Hypertrophie nachweisen. Es zeigte sich eine unter Übergewicht tendenziell erhöhte AKT-Phosphorylierung und, analog dazu, eine erhöhte Phosphorylierung der PI3K1B. In den Phosphorylierungsraten der PI3K1A waren dagegen keine Unterschiede erkennbar, was für eine insulin- und leptinunabhängige AKT-Phosphorylierung über G-Proteine und PI3K1B spricht. Dazu passend wurden in den übergewichtigen Mäusen signifikant erhöhte Nüchtern-Insulin- und Leptinspiegel sowie eine vermehrte inhibitorische Serinphosphorylierung des IRS im Myokard detektiert, die auf eine Resistenz der Gewebe für die entsprechende! n Mediatoren schließen lassen. In einem zweiten Versuchsteil wurden übergewichtige und normgewichtige Mäuse durch einen dauerhaften Verschluss der LAD einer chronischen Myokardischämie ausgesetzt. Die Gewebeanalyse erfolgte drei Wochen post infarctionem. Dabei zeigte sich, dass Übergewicht keinen Einfluss auf die Infarktgröße nahm. Echokardiographisch konnte unabhängig vom Mausgewicht eine Dilatation des infarzierten Herzens dokumentiert werden. Die Funktionsminderung fiel bei den übergewichtigen Mäusen stärker aus, da eine kompensatorische Hinterwandhypertrophie in diesen Mäusen ausblieb. Der Infarkt führte ungeachtet des Mausgewichts zu gesteigerter Fibrose, Angiogenese, Inflammation und Apoptose. Auch zeigte sich keine vom Mausgewicht abhängige veränderte Aktivierung des Signalwegs IRS-PI3K1A-AKT. Die Ursache für das Ausbleiben der kompensatorischen Hinterwandhypertrophie in den übergewichtigen Mäusen bleibt demnach offen. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass die kardiale Hypertrophie bei Übergewicht vermutlich ü ber G-Proteine, PI3K1B und AKT vermittelt wird. Sie weist Merkmale einer physiologischen Hypertrophie auf. Nach Infarkt konnten neben der in den übergewichtigen Tieren ausbleibenden kompensatorischen Hinterwandhypertrophie keine weiteren durch Übergewicht verursachten Differenzen detektiert werden, was auf eine Nivellierung eventuell vorhandener Unterschiede zwischen Übergewicht und Normgewicht durch die Auswirkungen des Infarkts zurückzuführen sein könnte.Expeditious activation of the IRS-PI3K1A-AKT signaling pathway may result in physiological cardiac hypertrophy, while constant IRS-PI3K1A-AKT stimulation is also associated with the occurrence of pathological forms of cardiac hypertrophy. However, the trigger stimulus of the IRS-PI3K1A-AKT signaling pathway resulting in either form of cardiac tissue adaptation remains unknown so far. Human obesity is a condition associated with an increase in the plasma levels of a variety of inflammatory mediators and potential IRS-PI3K1A-AKT pathway activators. Subsequently, increased basal AKT-phosphorylation has been reported in states of excess body weight. In the present study, the role of IRS-PI3K1A-AKT pathway activation and its effects on maladaptive vs. beneficial cardiac remodeling in response to experimental myocardial infarction was investigated in a mouse model of diet-induced obesity. Under basal conditions, overweight mice showed primarily beneficial cardiac adaptation to excess body weight (i.e. preserved contractile function and absence of ventricle dilatation) which was accompanied by trends towards increased AKT- and PI3K1B-phosphorylation. Importantly, there was no evidence of any impact of PI3K1A activation possibly leading to insulin- and leptin-independent AKT-phosphorylation by G-proteins and PI3K1B. Consistently, overweight mice showed increased fasting insulin- and leptin-levels, accompanied by an increase in inhibitory serin-phosphorylation of IRS pointing towards a resistance of the myocardium to insulin. In a second approach, norm- and overweight mice underwent myocardial infarction by ligation of the left anterior descending (LAD) coronary artery. Three weeks later, myocardial tissue samples were harvested and investigated for adaptive changes to infarction. Compared to their norm weight counterparts, no differences in infarct size were observed in overweight animals. Instead, dilatation of infarcted hearts was documented echocardiographically in both groups independent of body weight. However, overweight mice showed a higher degree of cardiac function attenuation accompanied by the absence of compensatory posterior wall hypertrophy. Irrespective of mice body weight, myocardial infarction resulted in increased fibrosis, angiogenesis, inflammation and apoptosis in both norm- and overweight mice and no differences in activation of the IRS-PI3K1A-AKT signaling pathway were observed. Therefore, the absence of the compensatory posterior wall hypertrophy associated with the obese state remains unresolved in the present study. Taken together, cardiac hypertrophy in overweight mice was predominantly associated with physiological cardiac remodeling most likely mediated by G-proteins, PI3K1B and AKT signaling. Following myocardial infarction, differences between both normweight and obese mice were exclusively detected with regard to the absence of compensatory posterior wall hypertrophy in the obese, suggesting that obesity has no impact on functional outcome after myocardial infarction compared to the norm weight condition