Kokain-induzierte Netzwerkreorganisation als Basis für mit Sucht in Beziehung stehende Gedächtnisspuren

Eine Drogensucht kann allgemein als extreme, pathologische Form des Gedächtnis definiert werden. Ein möglicher Mechanismus suchtbedingter Gedächtnisse ist die Medikamenten-Induzierte plastische Veränderung an den glutamatergen Synapsen im Belohnungssystems des Gehirns. Man geht davon aus, dass die verschiedenen Sucht-Assoziierten Informationsaspekte über Veränderungen, der glutamatergen Projektionen aus dem präfrontalen Cortex (PFC) und der Amygdala auf GABAerge Neuronen im Nucleus accumbens (NAc), übertragen werden. Doch die synaptischen Eigenschaften spezifischer glutamaterger Afferenzen und deren Beitrag zur Kokain-induzierten Veränderung der neuronalen Plastizität sind noch weitgehend unbekannt. Durch die Verwendung einer Kombination optogenetischer Methoden, zur Unterscheidung spezifischer Afferenzen, und der Varianz-Mittelwert-Analyse, zur Untersuchung synaptischer Eigenschaften, gelang es mir zu zeigen, dass eine wiederholte Aufnahme von Kokain, entweder durch i.p. Injektionen oder Selbstverabreichung der Tiere, die Wahrscheinlichkeit der Freisetzung von Neurotransmittern in den medialen Synapsen von PFC zum NAc, nicht aber der basolateralen Synapsen von Amygdala zum NAc, erhöht. Diese präsynaptischen Anpassungen waren von lang anhaltender Dauer und wurden durch Selbstverabreichung noch weiter spezifisch verstärkt. Diese Ergebnisse identifizieren einen präsynaptischen Mechanismus, der zur Regulation des synaptischen Inputs auf Neuronen des NAc verantwortlich ist und somit dazu beitragen könnte, chronisch das Gleichgewicht an den Signaleingängen der Amygdala und des PFC auf „medium spiny“ Neuronen zu beeinflussen. Dies könnte so zur Pathologie einer Sucht beitragen. Die Aufnahme von Kokain veranlasst die Entwicklung neuer exzitatorischer synaptischer Verbindungen zum NAc, welche die Grundlage für die Entstehung einer Abhängigkeit sein könnten. Diese neu entstehenden Synapsen tragen bedeutend zur Ausbildung und Fortdauer von Kokain- Assoziierten Gedächtnissen eines konditionierten Platzpräferenz Paradigmas (conditioned place preference, CPP) bei. Die Anzahl an stillen Synapsen im NAc von PSD-95 KO Mäusen war erhöht und stieg durch die Behandlung mit Kokain noch weiter an. In Kontrolltieren wurden diese stillen Synapsen während und nach CPP Training, sehr wahrscheinlich in neue neuronale Verbindungen integriert, wie es durch die Wiederherstellung des reduzierten AMPAR/NMDAR-Verhältnisses und der Anhäufung von „Ca2+-permeable“ AMPA Rezeptoren (CP-AMPAR) 21 Tage nach dem Entzug von Kokain angedeutet wird. Obwohl die PSD-95 KO Tiere anfänglich höhere CPP-Werte besaßen, verschwanden diese nach 21 Tagen ohne Kokain vollständig. Darüber hinaus blieb das AMPAR/NMDAR-Verhältnis gering und es kam zu keiner CP-AMPAR Anhäufung in den Synapsen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer möglichen Rolle, der durch Kokain beeinflussten stillen Synapsen als Ausgangspunkt für die Bildung neuer Drogen-induzierter Gedächtnisse, welche auf PSD-95 und einen Mechanismus durch CP-AMPAR Konsolidierung angewiesen sind. Zusammen mit der selektiven präsynaptischen Signalverstärkung spezifischer Projektionen zum NAc, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Drogen-induzierte Verschiebungen der synaptischen Signalstärke vorkommen und ebenfalls neue Verbindungen in den mesocorticolimbischen Bahnen entstehen. Eine Drogensucht kann allgemein als extreme, pathologische Form des Gedächtnis definiert werden. Ein möglicher Mechanismus suchtbedingter Gedächtnisse ist die Medikamenten-Induzierte plastische Veränderung an den glutamatergen Synapsen im Belohnungssystems des Gehirns. Man geht davon aus, dass die verschiedenen Sucht-Assoziierten Informationsaspekte über Veränderungen, der glutamatergen Projektionen aus dem präfrontalen Cortex (PFC) und der Amygdala auf GABAerge Neuronen im Nucleus accumbens (NAc), übertragen werden. Doch die synaptischen Eigenschaften spezifischer glutamaterger Afferenzen und deren Beitrag zur Kokain-induzierten Veränderung der neuronalen Plastizität sind noch weitgehend unbekannt. Durch die Verwendung einer Kombination optogenetischer Methoden, zur Unterscheidung spezifischer Afferenzen, und der Varianz-Mittelwert-Analyse, zur Untersuchung synaptischer Eigenschaften, gelang es mir zu zeigen, dass eine wiederholte Aufnahme von Kokain, entweder dur! ch i.p. Injektionen oder Selbstverabreichung der Tiere, die Wahrscheinlichkeit der Freisetzung von Neurotransmittern in den medialen Synapsen von PFC zum NAc, nicht aber der basolateralen Synapsen von Amygdala zum NAc, erhöht. Diese präsynaptischen Anpassungen waren von lang anhaltender Dauer und wurden durch Selbstverabreichung noch weiter spezifisch verstärkt. Diese Ergebnisse identifizieren einen präsynaptischen Mechanismus, der zur Regulation des synaptischen Inputs auf Neuronen des NAc verantwortlich ist und somit dazu beitragen könnte, chronisch das Gleichgewicht an den Signaleingängen der Amygdala und des PFC auf „medium spiny“ Neuronen zu beeinflussen. Dies könnte so zur Pathologie einer Sucht beitragen. Die Aufnahme von Kokain veranlasst die Entwicklung neuer exzitatorischer synaptischer Verbindungen zum NAc, welche die Grundlage für die Entstehung einer Abhängigkeit sein könnten. Diese neu entstehenden Synapsen tragen bedeutend zur Ausbildung und Fortdauer von Kokain- Assoziierten Gedächtnissen eines konditionierten Platzpräferenz Paradigmas (conditioned place preference, CPP) bei. Die Anzahl an stillen Synapsen im NAc von PSD-95 KO Mäusen war erhöht und stieg durch die Behandlung mit Kokain noch weiter an. In Kontrolltieren wurden diese stillen Synapsen während und nach CPP Training, sehr wahrscheinlich in neue neuronale Verbindungen integriert, wie es durch die Wiederherstellung des reduzierten AMPAR/NMDAR-Verhältnisses und der Anhäufung von „Ca2+-permeable“ AMPA Rezeptoren (CP-AMPAR) 21 Tage nach dem Entzug von Kokain angedeutet wird. Obwohl die PSD-95 KO Tiere anfänglich höhere CPP-Werte besaßen, verschwanden diese nach 21 Tagen ohne Kokain vollständi! g. Darüber hinaus blieb das AMPAR/NMDAR-Verhältnis gering und es kam zu keiner CP-AMPAR Anhäufung in den Synapsen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer möglichen Rolle, der durch Kokain beeinflussten stillen Synapsen als Ausgangspunkt für die Bildung neuer Drogen-induzierter Gedächtnisse, welche auf PSD-95 und einen Mechanismus durch CP-AMPAR Konsolidierung angewiesen sind. Zusammen mit der selektiven präsynaptischen Signalverstärkung spezifischer Projektionen zum NAc, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Drogen-induzierte Verschiebungen der synaptischen Signalstärke vorkommen und ebenfalls neue Verbindungen in den mesocorticolimbischen Bahnen entstehen.Drug addiction has been conceptualized as an extreme, pathological form of memory. One potential mechanism underlying addiction-related memories is drug-induced plastic changes at glutamatergic synapses within the brain reward pathway. Presumably the changes in glutamatergic projections from the prefrontal cortex (PFC) and amygdala onto GABAergic neurons in the nucleus accumbens (NAc) transmit differential aspects of addiction-associated information. However the synaptic properties of specific glutamatergic afferents and their contribution to cocaine-induced plasticity changes are largely unknown. Using a combination of optogenetic tools to dissect specific afferents and variance-mean analysis to examine synaptic properties, I demonstrate that repeated exposure to cocaine via either i.p. injections or self-administration increased the release probability of medial PFC-to-NAc synapses but not basolateral amygdala–to-NAc synapses. Those presynaptic adaptations were long-lasting and further strengthened specifically in a contingent cocaine procedure. These data identified a presynaptic mechanism in altering the synaptic drive onto NAc medium spiny neurons, which might chronically shift the balance between amygdala and PFC inputs onto MSNs and contribute to the pathology of the addicted state. Exposure to cocaine generates nascent excitatory synaptic connections in the NAc that could be the key substrates for the development of addiction. These nascent synapses critically contributed to the formation and persistence of cocaine-induced memories in a conditioned place preference paradigm. Silent synapses were increased in the NAc of PSD-95 KO and the number was further increased after cocaine procedures. In control animals these silent synapses were presumably incorporated in new neuronal connections during and after the CPP training, demonstrated by the recovery of the reduced AMPAR/NMDAR ratio and the accumulation of CP-AMPARs at 21 days of withdrawal. Although PSD-95 KO animals acquired initially a higher CPP score, the CPP extinguished after 21 days. Furthermore the AMPAR/NMDAR ratio remained low and no CP-AMPARs accumulated in the synapses. These findings are consistent with a role of the cocaine-induced silent synapses as plasticity substrates for new drug-related memories, which require PSD-95 and a mechanism through CP-AMPARs for consolidation. Together with the selective presynaptic enhancement of specific projections to the NAc, these data support the conclusion of drug related shifts in synaptic drive of different NAc projection pathways and drug-related new connections in the mesocorticolimbic pathways