Microsatellite instability (MSI) in rectal carcinomas previous to therapy and after chemo-radiotherapy

Kolorektale Karzinome stellen die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland dar. Sowohl spontan aufgetretene als auch ererbte genomische Veränderungen können die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms begünstigen. Genomische Analysen auf MSI gelten heute als Standard in der Diagnostik kolorektaler Karzinome. Das Patientenkollektiv dieser Arbeit rekrutiert sich aus der CAO/ARO/AIO-04-Studie, sowie aus ihrer Vorläuferstudie CAO/ARO/AIO-94. Untersucht wurde das Patientenkollektiv auf MSI. MSI-Analysen werden als Biomarker und Prädiktor für das Überleben eines Patienten und das Ansprechen auf die Therapie herangezogen. MSI gilt heute als günstiger Prognosefaktor für das kolorektale Karzinom. Die Funktion der MSI als Prädiktor für eine Chemoresistenz gegen 5-FU wird derzeit diskutiert. Untersucht wurde die DNA von 65 Patienten mit Rektumkarzinomen vor und nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie auf MSI. Parallel dazu wurden die Gewebeproben immunhistochemisch ausgewertet durch Mitarbeiter des Teilprojektes 5 der KFO 179. Als Methoden wurden Mikrodissektion, PCR und Fragmentlängenanalyse gewählt. Die Ergebnisse wurden bezüglich zweier Fragestellungen ausgewertet: Hat die neoadjuvante Chemoradiotherapie einen Effekt auf den MSI-Status? Und: Ist der MSI-Status als Biomarker und Prädiktor für das Überleben und das Ansprechen auf die Therapie geeignet? Von 65 prätherapeutisch untersuchten Proben zeigte sich in einem Fall MSI-Low. Von 7 immunhistochemisch auffälligen posttherapeutischen Proben zeigten 2 einen neu aufgetretenen MSI-Low-Phänotyp. In der Immunhistochemie wurde parallel eine Veränderung des Ausfalls der Mismatch-Repair-Gen-Expression zwischen Tumoroberfläche und der Invasionstiefe sichtbar. An der tiefen Invasionsfront des Tumors nahm die Expression ab. Folgende Thesen lassen sich aus den vorliegenden Ergebnissen ableiten: 1. MSI-High ist in Rektumkarzinomen selten zu beobachten. 2. Rektumkarzinome zeigen eine erhöhte MSI-Low-Frequenz nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie. Der MSI-Status ist durch Chemoradiotherapie beeinflussbar. Eine Eignung von MSI als Prädiktor für eine mögliche Chemoresistenz gegen 5-FU zeichnet sich aus den vorliegenden Ergebnissen der CAO/ARO/AIO-04-Studie ab. Es ergibt sich somit eine neue Hinweisquelle für Prognose und Verlauf der Erkrankung.Colorectal carcinomas are the second most common cancers in Germany. Spontaneously occurred gene damages as well as hereditary acquired gene damages may cause cancer. Analyses for MSI are performed as standard in the diagnosis system of colorectal carcinomas. The patient population is based on two studies: CAO/ARO/AIO-04 trial and its precursor trial CAO/ARO/AIO-94. The patient population was examined for MSI. Analyses for MSI are taken as biomarker and predictor for patients' survival and their response to treatment. MSI is known as a positive prognostic factor for colorectal carcinomas. The role of MSI as a predictor for chemoresistance against 5-FU is currently under discussion. DNA of 65 patients with rectal cancer was analysed for MSI previous to therapy and after chemo-radiotherapy. In addition other associates of sub-project 5 of the KFO 179 evaluated the tissue samples immunohistochemically. The methods were microdissection, PCR and DNA fragment analysis. Results were analyzed regarding two issues: Does chemo-radiotherapy produce an effect on MSI state? Furthermore: Is the MSI state qualified to be used as a biomarker and predictor for patients' survival and their response to treatment? Among 65 tissue samples which were analysed previous to therapy, one tissue sample showed MSI-low. Among 7 tissue samples which had exhibited immunochistochemical changes after chemo-radiotherapy, two tissue samples showed a new MSI-low-phenotype. At immunohistochemistry differences were observed between the superficial mismatch-repair-gene-expression and the expression at the deep invasion front of the tumor. The expression decreased at the deep invasion front. Two theses may be deduced from the results presented: 1. MSI-high is rare in rectal carcinomas. 2. The frequency of MSI-low increases after neoadjuvant chemo-radiotherapy. MSI state can be influenced by chemo-radiotherapy. A qualification of MSI as a predictor for a possible chemoresistance against 5-FU becomes apparent by the results of the CAO/ARO/AIO-04 trial. This is a new source of evidence for prognosis and progression of disease for patients with rectal carcinomas