Therapeutic effect of mitoxantrone in experimental autoimmune encephalomyelitis - Comparative analysis of the effect on C57BL/6J- and abcg2-knock-out-mice

Die Multiple Sklerose (MS) stellt die häufigste neurologische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters dar. Sie ist eine komplexe Erkrankung mit größtenteils unklarer Ätiologie und keinen kurativen Behandlungsansätzen. Anhand von Studien in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), welches ein Tiermodell für die MS darstellt, gelingt die Beschreibung sowohl pathogenetischer Mechanismen als auch die Etablierung medikamentöser Strategien in der MS-Erkrankung. In diesem Kontext entsteht die Etablierung der Mitoxantron (MTX)-Therapie zur Eskalationsbehandlung von schweren MS-Verläufen. Das immunsuppressive MTX zeigt eine ausgeprägte Kardiotoxizität, welche zur Festlegung einer kumulativen MTX-Gesamtdosis von 100-140 mg/m2 führte. Die zelluläre Elimination des MTX erfolgt anhand von verschiedenen multi-drug-resistance (MDR)-Transportern. Aufgrund von single-nucleotide-polymorphisms (SNP s), welche in der Bevölkerung mit signifikanter Häufung beschrieben werden können, variieren die Expressions-/Funktionsmuster der MDR-Transporter Interindividuell. Anhand von in-vivo Versuchen mit Abc-g2-knock-out (-/-) Mäusen sollte die Bedeutung von SNP s für den EAE-Krankheitsverlauf unter MTX-Therapie evaluiert werden. Der Abc-g2-Transporter besitzt als MDR-Transporter einen großen Stellenwert im zellulären Efflux von MTX. Vergleichende Experimente zwischen C57BL/6J-Wildtypmäusen und Abc-g2 -/- Mäusen ergeben wesentlich mildere EAE-Krankheitsverläufe in Abc-g2 -/- Mäusen, vergleicht man diese mit den Verläufen der Wildtypmäuse. Die Zellzahlen von T-/B-Lymphozyten und Makrophagen im ZNS sind in den Abc-g2 -/- Tieren tendenziell niedriger als in den Wildtyptieren, ausserdem zeigen die Abc-g2 -/- Mäuse eine signifikante Reduktion der Demyelinisierungsraten in den Rückenmärkern im Vergleich zur Kontrollgruppe. Aufgrund der ausgeprägten Genvarianzen als auch der Allelfrequenzen in den humanen-MDR-Transportern sollten individualisierte MTX-Therapien, welche wiederum in Abhängigkeit von Genotypisierungen in den MDR-Transporter-Genen etabliert werden, in naher Zukunft ein richtungweisendes Tool in der MTX-Therapie von MS-Patienten darstellen.Mutiple sclerosis defines the most frequent neurological disease of young adults. It is a complexe disease with mostly unknown etiology and no effective cure. Studies in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which can be seen as an animal model for ms, led to the description of pathogenic hallmarks and establishment of drug therapies in MS treatment. These findings result in the establishment of a mitoxantrone (MTX)-therapy as an escalation treatment for malignant process. The immunosuppressive MTX shows a distinct pattern of cardiotoxicity, which caused the introduction of a cumulative dosage of MTX (100-140 mg/m2). Cell-mediated MTX elimination can be seen as a result of several multi-drug-resistance(mdr)-transporter. Single-nucleotide-polymorphisms (snp s) which are highly abundant in human population cause inter-individual differences in expression and functional pattern of the mdr-transporter. The importance of snp s regarding the etiopathology of the EAE during MTX-treatment was evaluated by the means of in-vivo experiments in abc-g2 -/- mice. As an mdr-transporter the abc-g2-transporter is crucial to cellular efflux of MTX. Comparative studies between C57BL/6J-wildtype-mice and abc-g2 -/- mice illustrate a milder course of disease in abc-g2 -/- mice, compared to wildtype-mice. At the same time cell counts of t-/b-lymphocytes and macrophages appear to subordinate in abc-g2 -/- mice compared to wiltype-mice as well as a reduction in demyelination of the spinal cord. Based on polymorphisms with high allele frequency in mdr-transporter it is suggested that individual MTX-therapies are established according to individual genotyping in the human mdr-transporter. Further, MTX-therapy in MS should be based on the individual mdr-transporter-background