Chronische Hepatitis C: Manifestationen der Lebererkrankung in Bezug auf die relevanten Genpolymorphismen des angeborenen Immunsystems

Etwa 3% der Weltbevölkerung sind von dem Hepatitis-C-Virus-Infektion betroffen. Phänotyp der HCV-induzierten Lebererkrankung variiert stark von einem Patienten zum anderen. Die Wahrnehmung der viralen doppelsträngigen RNA (dsRNA) und einzelsträngigen RNA (ssRNA) durch den Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3) bzw. TLR7 scheinen an der Früherkennung der Pathogene und an der Wirtsantwort auf viraler Infektion beteiligt zu sein. Darüber hinaus ist die membran-assoziierte Form des Endotoxin-Rezeptor-Bestandteils CD14 (mCD14) mit TLR3 in Intrazellulärräumen kolokalisiert und erweitert die dsRNA-Erkennung und TLR3-Signalleitung. Die vorliegende Arbeit analysiert epidemiologische und klinische Daten von Patienten kaukasischer Abstammung mit einer chronischen Hepatitis C in Bezug auf bestimmte Einzellnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit relevanten minor allele frequencies (MAFs) in Genen, die für obengenannte Rezeptoren kodieren. Es wurde keine Assoziation von dem TLR3-Promotor-Polymorphism rs5743305 (T/A) mit TLR3-Genexpression gefunden, weder in peripheren mononukleären Zellen des Blutes (PBMCs) noch in der Leber; keine weitere Korrelation mit epidemiologischen und klinischen Parametern der chronischen Erkrankung waren zu beobachten. Andererseits, T-homozygote Patienten am rs3775291-(C/T)-Polymorphismus (der in Exon 4 lokalisierter nicht-synonymer SNP) zeigen Tendenz zu einer höheren TLR3-Genexpression in der Leber. Außerdem, unter HCV-subtyp-1a-infizierten Patienten sind keine T-Homozygoten zu finden. Im Unterschied zur Lage bei alkoholischer Lebererkrankung wurde in chronischen Hepatitis-C-Patienten keine Assoziation zwischen den Fibrosegrad und CD14-Gen-C-159T-Polymorphismus gefunden. Bei T-homozygoten Patienten wurden jedoch häufiger portale lymphoide Aggregaten gefunden als bei C-Allele-Trägern. Außerdem das Vorhandensein von portalen lymphoiden Aggregaten korrelierte eng mit der Leberentzündung und mit Gallengangsläsionen. Am Ende wurde der funktionelle nicht-synonyme SNP in Exon 3 des X-gekoppelten TLR7 Gens, rs179008/Gln11Leu, untersucht. Die Analyse war auf homo- und hemizygoten Personen, die mittels Allelspezifischentranskriptquantifizierung (ASTQ) in heterozygoten weiblichen Personen eingeordnet wurden, eingeschränkt. Es zeigte sich dabei ein individueller verzerrter Mosaizismus in PBMCs. Das variante T-Allel war nur mit der Anwesenheit der portalen lymphoiden Aggregaten assoziiert. Hepatische Viruslast und Expression der Gene, die bekannterweise bei einer chronischer HCV-Infektion induziert sind, unterschieden sich zwischen Wildtyp- und Variantallelträger nicht. Jedoch eine signifikant niedrigere Expression der interleukin-29 (IL-29)/lambda1 interferon (IFN-λ1) und beider Untereinheiten seines Rezeptors (IL-10 Rβ and IL-28Rα) war bei T-homo- und hemizygoten Patienten zu beobachten. Diese Tatsache könnte eher eine Auswirkung auf die Ansprechbarkeit auf zukünftige IFN- λ-basierte Therapie haben, als auf eine Vorhersage des Ausgangs der gängigen IFN-α-basierten Therapie.Hepatitis C virus (HCV) infection affects an estimated 3% of the world s population. Phenotypes of liver disease due to chronic HCV infection show a wide range of variations from one patient to another. Sensing of viral double-stranded RNA (dsRNA) and single-stranded RNA (ssRNA) by Toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR7, respectively, is likely involved in early pathogen detection and host response to viral infections. Moreover, the membrane associated form of the endotoxin receptor component CD14 (mCD14) also colocalizes with TLR3 in intracellular compartments enhancing dsRNA sensing and TLR3 signaling. This study analyzed epidemiological and clinical data from cohorts of Caucasian chronic hepatitis C patients with regard to specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) of relevant minor allele frequencies (MAFs) within the genes encoding for the above mentioned receptors. TLR3 promoter variation rs5743305 (T/A) was not found to be associated with TLR3 gene expression neither in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) nor in the liver; no further correlation was observed with epidemiological or clinical parameters of chronic disease. On the other hand, T homozygous patients for rs3775291 (C/T), an exon 4-located non-synonymous SNP, tended to have a higher hepatic TLR3 gene expression and to show an absence among HCV subtype 1a infected individuals in comparison with C carriers. Unlike the situation in alcoholic liver disease, in chronic hepatitis C the degree of fibrosis was not found to be related to the CD14 gene C-159T polymorphism. However, TT patients were found to have portal lymphoid aggregates more frequently than C carriers. Moreover, the presence of portal lymphoid aggregates was closely correlated with hepatic inflammation and with bile duct damage. The functional non-synonymous SNP within exon 3 of the X-linked TLR7 gene, rs179008/Gln11Leu, was lastly investigated. Analyses were restricted to homo- and hemizygous individuals according to allele-specific transcript quantification (ASTQ) analyses in heterozygous females which revealed individual skewed mosaicism in PBMCs. The variant allele T was found to be solely associated with the presence of portal lymphoid aggregates. Hepatic viral load and expression of genes known to be induced in chronic HCV infection were not found to differ in patients with wild-type or variant genotype. However, significant lower gene expression of interleukin- 29 (IL-29)/lambda1 interferon (IFN-λ1) and both of its receptor subunits (IL-10 Rβ and IL-28Rα) was found for T homo- and hemizygous patients which might have implications for responsiveness to future IFN-λ- based approaches rather than forecasting for the outcome of the current used IFN-α- based therapy