Neurohumoral activation in a cardiovascular risk population - influence of diastolic or systolic dysfunction

Die diastolische Dysfunktion (DD) und besonders die diastolische Herzinsuffizienz (DHF) sind Erkrankungen von hoher Prävalenz und Mortalität. Da die Diagnose aufgrund des Fehlens einheitlicher Diagnoserichtlinien erschwert ist, wären ein oder mehrere serologische Surrogatparameter wünschenswert, die im Idealfall das Vorliegen einer solchen Erkrankung und auch deren Verlauf anzeigen könnten. Zu diesem Zweck wurden die serologisch stabilen Fragmente aus der Synthese der neurohumoral aktiven Hormone BNP (NT-proBNP), ANP (MR-proANP), Adrenomedullin (MR-proADM), Endothelin-1 (CT-proET-1) und Vasopressin (CT-proAVP) bei Patienten mit kardialer Dysfunktion oder manifester HF untersucht. In die prospektive, multizentrische und bevölkerungsbasierte Kohortenstudie Diast-CHF des Kompetenznetzes Herzinsuffizienz wurden 1687 Patienten im Alter von 50 bis 85 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor oder bereits ärztlich gestellter Diagnose einer Herzinsuffizienz (HF) eingeschlossen. Für die echokardiografische Diagnose der DD kam ein etabliertes und publiziertes Schema zum Einsatz, die spezielle Laboranalytik wurde in Kooperation mit der B.R.A.H.M.S. AG (Hennigsdorf, Deutschland) durchgeführt. Auch diese analytischen Methoden wurden bereits veröffentlicht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 65,98 Jahre, der Mittelwert des BMI lag bei 29,12 kg/m². Männer und Frauen waren im Kollektiv annähernd gleich stark vertreten. Der häufigste Risikofaktor war mit 78,7% die arterielle Hypertonie. Der Mittelwert des E/A- und des E/e -Verhältnisses betrug 0,94 beziehungsweise 13,42. Die einzelnen echokardiographischen Stadien der DD (LVEF ≥50%) waren im Kollektiv wie folgt vertreten: keine DD (Grad 0): 16,5%, DD Grad I: 57,1%, DD Grad II-III: 14,7%. Nicht klassifizierbar bezüglich der DD waren 3,7%. Eine eingeschränkte LV-Funktion (LVEF <50%) wiesen 8,0% der Patienten auf. Mit steigendem Grad der DD stieg auch die mittlere Serumkonzentration der untersuchten Peptide. NT-proBNP: 120,10 pg/ml (Grad 0), 141,76 pg/ml (Grad I), 228,51 pg/ml (Grad II-III). MR-proANP: 89,90 pmol/l, 96,22 pmol/l, 120,38 pmol/l. MR-proADM: 0,54 nmol/l, 0,61 nmol/l, 0,62 nmol/l. CT-proET-1: 53,89 pmol/l, 56,98 pmol/l, 58,58 pmol/l, CT-proAVP: 4,76 pmol/l, 5,81 pmol/l, 5,86 pmol/l. Die signifikant höchsten Werte fand man aber jeweils bei eingeschränkter LV-Funktion (LVEF <50%): NT-proBNP: 727,58 pg/ml; MR-proANP: 169,19 pmol/l; MR-proADM: 0,74 nmol/l; CT-proET-1: 68,88 pmol/l; CT-proAVP: 9,22 pmol/l. Die Signifikanzanalyse zeigte überwiegend signifikante Anstiege beim Vergleich eines niedrigeren Stadiums mit einem höheren Stadium der DD (LVEF ≥50%). Mit Ausnahme von CT-proAVP wiesen sämtliche Peptide bei symptomatischen Patienten mit DD signifikant höhere Werte auf als bei asymptomatischen. Sämtliche Hormone, abgesehen von CT-proAVP, korrelierten signifikant positiv mit dem E/e -Verhältnis, dem wichtigsten Parameter der diastolischen Funktion. Mit dem E/A-Verhältnis korrelierten NT-proBNP und MR-proANP signifikant positiv, während MR-proADM, CT-proET-1 und CT-proAVP signifikant negativ korrelierten. Die ROC-Analyse zur Detektion der einzelnen Grade der DD und der reduzierten LVEF lieferte ein uneinheitliches Bild. Während MR-proADM bei der Detektion einer DD Grad I und einer DD jeglichen Grades mit jeweils 0,62 die höchste AUC aufwies, war NT-proBNP bei der Detektion der Patienten mit reduzierter LVEF den übrigen Parametern überlegen (AUC 0,75). Bei der Diskrimination einer DD des Grades II oder III von einer solchen des Grades I zeigten NT-proBNP und MR-proANP mit jeweils 0,62 die höchsten AUC. Diese Studie untersuchte als erste die Veränderungen der genannten Peptide im Rahmen und im Verlauf einer DD sowie die Eignung dieser als Surrogatparameter der DD in einem großen und nicht vorselektierten Kollektiv. Dabei ergaben sich im Wesentlichen fünf Kernaussagen: Zunächst wurde eine zumeist signifikante Erhöhung der Serumkonzentrationen bei Vorliegen einer DD gezeigt, die teilweise auch stadienabhängig war. Außerdem waren signifikant erhöhte Spiegel der Peptide mit dem Auftreten von Symptomen der manifesten HF (DHF) assoziiert. Es fanden sich signifikante Korrelationen der Laborwerte mit echokardiografischen und prognostisch relevanten Parametern der DD. Zur Detektion einer DD waren die genannten Hormonfragmente allerdings aufgrund der relativ niedrigen AUC nicht geeignet.Diastolic dysfunction (DD) and especially diastolic heart failure (DHF) are characterized by high prevalence and mortality. According to newer studies, up to 50% of patients suffering from symptoms of heart failure (HF) show a preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). Unfortunately, the diagnostic process for detecting DD using echocardiography is not well standardized and still under investigation. A serological marker would be helpful to reliably detect and monitor these entities. Therefore, we studied stable fragments derived from the synthesis of the neurohumoral peptides BNP (NT-proBNP), ANP (MR-proANP), Adrenomedullin (MR-proADM), Endothelin-1 (CT-proET-1) and Vasopressin (CT-proAVP). We conducted the multi centre, prospective and community-based cohort study Diast-CHF consisting of 1687 patients between 50 and 85 years with at least one risk factor for DD or a history of heart failure. For each patient with preserved left ventricular function (LVEF ≥50%) the grade of DD was determined using a scheme established within the German Competence Network on Heart Failure. The analysis of the serological parameters was performed using previously published methods (B.R.A.H.M.S. AG Hennigsdorf, Germany). The mean age of all included patients was 65.98 years, mean BMI was 29.12 kg/m². The cohort consisted of 49.9% men and 50.1% women. Arterial hypertension was the most frequent risk factor (78.7%). Echocardiographically determined E/A ratio and E/e ratio was 0.94 and 13.42, respectively. The grades of DD (LVEF≥ 50%) were distributed as follows: no DD (grade 0): 16.5%, DD grade I: 57.1%, DD grade II-III: 14.7%. In 3.7% of all patients DD could not be classified according to the given scheme. A LVEF <50% was observed in 8.0% of all patients. Higher grades of DD were characterized by significantly higher serum levels of the peptides: NT-proBNP: 120.10 pg/ml (grade 0), 141.76 pg/ml (grade I), 228.51 pg/ml (grade II-III), MR-proANP: 89.90 pmol/l, 96.22 pmol/l, 120.38 pmol/l. MR-proADM: 0.54 nmol/l, 0.61 nmol/l, 0.62 nmol/l. CT-proET-1: 53.89 pmol/l, 56.98 pmol/l, 58.58 pmol/l. CT-proAVP: 4.76 pmol/l, 5.81 pmol/l, 5.86 pmol/l. Patients with LVEF