The effect of a RGMa antibody in the modell of optic neuritis

Multiple Sklerose ist eine entzündlich demyelinisierende Erkrankung des ZNS. Das histopathologische Bild zeigt einen kontinuierlichen Zerfall der Myelinscheiden, bedingt durch entzündliche Läsionen. Zusätzlich tritt eine Destruktion axonaler und neuronaler Strukturen auf, die die wichtigste Ursache der dauerhaft bestehenden Behinderungen der Patientinnen und Patienten ist. Sämtliche etablierte Behandlungskonzepte zielen auf die inflammatorische Komponente der Erkrankung ab. Da auch moderne anti-inflammatorische Therapiekonzepte die langsam fortschreitende Zunahme persistierender Behinderungen häufig nicht aufhalten können, kommt der Entwicklung neuroprotektiver Therapieansätze zur Begrenzung des irreversiblen neuronalen Schadens eine entscheidende Bedeutung zu. In dieser Arbeit wurden in einem Rattenmodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem am häufigsten eingesetzten Tiermodell der MS, die Wirkungen von monoklonalen Antikörpern gegen das Repulsive Guidance Molecule a (RGMa) untersucht. RGMa ist ein Molekül aus der Familie der Lenkmoleküle und wurde zuerst in seiner Funktion bei der neuronalen Entwicklung des visuellen Systems beschrieben. Darüber hinaus ist eine die Axonregeneration fördernde Wirkung in einem spinalen Traumamodell beobachtet worden. Im Rahmen der hier vorgelegten Arbeit wurden zunächst Expressionsanalysen von RGMa durchgeführt, welche das Vorkommen dieses Moleküls in neuronalen Strukturen des untersuchten Tiermodells bestätigten. Der Vergleich von Präparaten gesunder und EAE-Ratten deutete auf ein vermehrtes Vorkommen von RGMa-Molekülen in den entzündlich demyelinisierten Arealen hin. Die Antikörperbehandlung wurde im Vergleich zu zwei verschiedenen Kontrollbehandlungen durchgeführt. Eine Tiergruppe erhielt PBS als Placebo, die andere Kontrollgruppe einen monoklonalen Antikörper gegen humanes RGMa. Bei Brown Norway Ratten mit autoimmuner Optikusneuritis, induziert durch Immunisierung mit Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein, wurde mittels intraperitonealer Applikation von 1 oder 4 mg/kg Körpergewicht dosierten RGMa-Antikörper weder ein Effekt auf die entzündliche Infiltration in den Sehnerven, noch auf die Demyelinisierung, die axonale Degeneration oder den neuronalen Zelltod beobachtet. Die fehlende neuroprotektive und anti-inflammatorische Wirkung resultierte in ebenfalls unveränderten klinischen Funktionsdefiziten der Tiere, die in diesem Tiermodell vor allem durch die zusätzlich zur Optikusneuritis auftretenden spinalen Läsionen hervorgerufen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Notwendigkeit weiterer experimenteller und klinischer Studien, um die Interaktion von Entzündung und Neurodegeneration bei der MS weiter zu entschlüsseln und die Entwicklung einer gleichzeitig anti-inflammatorisch und neuroprot ektiv wirksamen Monotherapie zu ermöglichen.Multiple sclerosis is an inflammatory demyelinating disease of the CNS. The histopathological pattern shows a continuous destruction of the myelin due to inflammatory lesions. Additionally, the disease is accompanied by a destruction of axonal and neuronal structures, which are one of the most important reasons for permanent disabilities of MS patients. All established concepts of treatment target at the inflammatory component of the disease. Due to the fact that modern MS therapies cannot stop the slowly progressing increase in persistent disabilities, the development of neuroprotective treatments, which restrict the irreversible neuronal damage, seems to be essential. This paper describes the evaluation of the effect of monoclonal antibodies targeting at the repulsive guidance molecule a (RGMa) in the animal model of the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). RGMa is a guidance molecule that was found and characterized while exploring the neuronal development of the visual system. Moreover, an axon-regenerating effect was observed in a trauma model, when antagonizing the molecule. First, we performed analysis of expression, which confirmed that RGMa appears in neuronal structures. The comparison of preparations of healthy and EAE-rats showed an augmented appearance of RGMa in inflammatory demyelinating areas. The treatment with the antibodies was compared to the treatment with two placebos. One animal group was medicated with PBS as a placebo, the other group of control with a monoclonal antibody against human RGMa. The intraperitonal application of 1 or 4 mg/kg body weight verum showed no effect in Brown Norway rat with optic neuritis considering the inflammation of the optic nerve, the axonal degeneration and the neuronal cell death. The missing neuroprotective and anti-inflammatory impact was also seen in unchanged clinical deficits of the rats. The result of this experiment underlines the necessity of further experimental and clinical studies in order to decrypt the interaction of inflammation and degeneration of the MS and to develop a neuroprotective and anti-inflammatory monotherapy