Molecular mechanisms of glucocorticoid resistance in acute lymphoblastic leukemia (ALL)

Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zu einer Glucocorticoid (GC)-Resistenz bei kindlicher Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) führen. Mögliche Ursachen dafür könnten Störungen in der Expression und/oder Funktion des Glucocorticoidrezeptors (GR), eine verminderte intrazelluläre GC-Konzentration und/oder eine fehlende GC- und Zytostatika-induzierte Apoptose sein. Als Modellsystem dienten GC-resistente und sensible Zelllinien und Primärzellen von ALL-Patienten, mit denen Funktionsanalysen des GR mit biochemischen und molekulargenetischen Methoden duchgeführt wurden. In mononukleären Zellen (MNZ) des peripheren Blutes von Patienten, deren Ansprechbarkeit auf GC gering ausfiel ("poor responder") wurde ein vermindeter GR-mRNA-Spiegel gemessen und Internalisierungsexperimente mit 3H-Dexamethason zeigen, dass eine poor-responder -Zelllinie im Vergleich zu einer good-responder -Zelllinie GC verzögert aufnimmt und die Endkonzentration bei poor-responder tendenziell geringer ist. Transfektionsexperimente mit anschließenden Reportergenanalysen und proteinbiochemische Untersuchungen zeigen, dass die Reaktionskaskade des Glucocorticoidrezeptors bei poor-responder verändert ist und somit zur Ursache der GC-Resistenz beitragen kann.The initial response to glucocorticoid (GC) in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment identifies good-(~90% of patients) and poor-responders (~10% of patients) who have a significantly different long-term disease free survival. Possible explanations for non-responsiveness could be a reduced expression of the glucocorticoid receptor (GR), a disturbed GR reaction pathway or an imbalanced expression between the GR isoforms. Mononuclear cells (MNC) of ALL-patients and leukemic cell lines were investigated, the results demonstrated that the reaction to GC is disturbed on different cellular levels in ALL-patients with a poor prednisone response. In MNC from peripheral blood of poor responders a reduced GR-mRNA level and a decreased intracellular GC content in a poor responder cell line was measured. Furthermore the results suggest to an alteration of the GR reaction cascade, which may induce a resistance of GC in cells of childhood ALL-patients