Etablierung von Retinsäure Gradienten in der Frühentwicklung von Xenopus laevis

Retinsäure (RA) ist ein wichtiges Morphogen, das viele biologische Prozesse reguliert, einschließlich der Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Synthese von RA aus Vitamin A (Retinol) läuft in zwei Schritten ab, wobei die zweite Reaktion- katalysiert von Retinal-Dehydrogenasen (RALDHs)- lange als entscheidend für die gewebsspezifische Produktion von RA im Embryo angesehen wurde. Das kürzlich identifizierte Xenopus Homolog der Retinol-Dehydrogenase 10 (XRDH10) vermittelt den ersten Schritt der RA Synthese, die Oxidation von Retinol zu Retinal. XRDH10 ist spezifisch in der dorsalen Blastoporuslippe exprimiert und in anderen Domänen, in welchen teilweise eine Überlappung mit XRALDH2 Expression zu beobachten ist. Endogene RA unterdrückt XRDH10 Genexpression, welches eine negative Rückkopplung vermuten läßt. In mRNA injizierten Xenopus Embryonen beeinflußt XRDH10 die Expression von Markern der dorsalen Blastoporuslippe, ähnlich wie RA, und kooperiert mit XRALDH2 in der Posteriorisierung des embryonalen Gehirns. Ein Knockdown von XRDH10 und XRALDH2, durch die Verwendung spezifischer Antisense Morpholino Oligonukleotide zeigt den gegenteiligen Effekt in Bezug auf die Genexpression von Markern der dorsalen Blastoporuslippe. Zusätzlich ist eine Ventralisierung der Embryonen und eine Anteriorisierung des sich entwickelnden Gehirns zu erkennen. Diese Ergebnisse implizieren, daß die Umwandlung von Retinol zu Retinal ein kontrollierter Schritt während der Entwicklung ist, der in der Spezifizierung der dorsoventralen und anteroposterioren Körperachsen, sowie der Musterbildung des ZNS involviert ist. Die kombinierte Genexpression und aufeinander abgestimmte Aktivität von XRDH10 und XRALDH2 beschreibt einen neuen Mechanismus, der zur Ausbildung eines Morphogen Gradienten im Embryo führt.Retinoic acid (RA) is an important morphogen that regulates many biological processes, including the development of the central nervous system (CNS). Its synthesis from vitamin A (retinol) occurs in two steps, with the second reaction - catalyzed by retinal dehydrogenases (RALDHs) - long considered to be crucial for tissue-specific RA production in the embryo. Recently, the Xenopus homologue of retinol dehydrogenase 10 (XRDH10) was identified that mediates the first step in RA synthesis from retinol to retinal. XRDH10 is specifically expressed in the dorsal blastopore lip and in other domains of the early embryo that partially overlap with XRALDH2 expression. Endogenous RA suppresses XRDH10 gene expression, suggesting negative-feedback regulation. In mRNA-injected Xenopus embryos, XRDH10 mimicks RA responses, influences the gene expression of organizer markers and synergizes with XRALDH2 in posteriorizing the developing brain. Knockdown of XRDH10 and XRALDH2 by specific antisense morpholino oligonucleotides has the opposite effects on organizer gene expression and causes a ventralized phenotype and anteriorization of the brain. These data indicate that the conversion of retinol into retinal is a developmentally controlled step involved in specification of the dorsoventral and anteroposterior body axes as well as in pattern formation of the CNS. Combinatorial gene expression and concerted action of XRDH10 and XRALDH2 constitute a novel mechanism for the establishment of a morphogen gradient in the embryo