Apoptose neuronale et ceramide: signalisation intracellulaire. Apoptose neuronale et second messager ceramide: etude des voies de signalisation intracellulaires

La mort de neurones par apoptose est un phénomène intervenant au cours du développement du système nerveux, ainsi que dans de nombreuses pathologies neurodégénératives. La détermination des mécanismes d’activation du processus apoptotique est intéressante d’un point de vue de l’analyse du développement d’un système nerveux fonctionnel, mais également d’un point de vue thérapeutique, dans le cas des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson. La transmission d’un signal apoptotique de la membrane cellulaire au noyau, pour déclencher le programme d’apoptose neuronale impliquant notamment une activation de gènes, implique des seconds messagers et des voies de signalisation intracellulaires.Le céramide, second messager lipidique, intervient dans différents processus cellulaires comme la survie, la différenciation et l’apoptose. Il intervient également dans la mise en place du programme d’apoptose neuronale, qui a lieu au cours du développement ou dans des pathologies neurodégénératives. Le céramide pourrait ainsi être un point de choix entre différentes adaptations cellulaires à des stimuli cellulaires, mais également point de convergence pour plusieurs stimuli apoptotiques avant de déclencher un mécanisme commun d’apoptose neuronale.Le but de notre travail est d’étudier les voies de transduction au cours de l’apoptose neuronale induite par le céramide. Nous avons ainsi étudié la modulation des voies de signalisation lors de l’apoptose de neurones corticaux en culture primaire, induite par le céramide. Dans les neurones corticaux, la voie des MAP kinases ERK est inhibée par le céramide alors que les voies JNK et p38 sont activées. L’activation des voies JNK et p38 est nécessaire à l’exécution du programme apoptotique enclenché par le céramide, alors que l’inhibition de la voie ERK ne semble pas jouer de rôle dans l’apoptose induite par le céramide. Lors de cette apoptose, l’expression de gènes à réponse précoce comme c jun et c fos, ainsi que celle du gène p53, est augmentée. Ces facteurs de transcription peuvent ensuite réguler d’autres gènes impliqués dans l’exécution du programme apoptotique. Nous nous sommes également intéressés aux voies de transduction impliquées dans l’inhibition de l’apoptose. La surexpression de Bcl 2, protéine mitochondriale anti apoptotique, protège les neurones corticaux de l’apoptose induite par le céramide. Sa régulation génique peut être contrôlée par l’Insulin like Growth Factor I (IGF-I) par la voie IGF I/PI 3K/Akt/CREB/bcl 2. De même, l’IGF I, facteur de survie et facteur mitogénique, protège les neurones corticaux. La protection par l’IGF I implique la voie de signalisation PI 3K/Akt, alors que la kinase Akt est inhibée lors du traitement au céramide. L’ensemble de ces résultats montre que l’apoptose induite par le céramide implique un déséquilibre en faveur des voies de signalisation pro apoptotiques (JNK, p38) par rapport aux voies anti apoptotiques (ERK, Akt) et que ce déséquilibre est modifié lors de la protection par l’IGF I.