The grey zone between type 1 and type 2 diabetes : genetic aspects of diabetes in adults

In the last decades the prevalence of diabetes has increased dramatically. Diabetes is a complex disease often subdivided into type 1 diabetes, characterized by autoimmune destruction of the insulin-producing beta-cells, and type 2 diabetes, characterized by insulin resistance and some degree of reduced insulin secretion. However, type 1 diabetes-associated autoantibodies are present in up to 11% of European patients diagnosed with type 2 diabetes. This autoimmune subtype of adult-onset diabetes is termed latent autoimmune diabetes in adults (LADA). For childhood-onset type 1 and type 2 diabetes several disease-associated genetic regions have been identified, whereas much less is known about the genetic predisposition to LADA and adult-onset type 1 diabetes. The aims were to compare LADA and type 1 diabetes patients diagnosed at >35 years, focusing on gene variants predisposing to type 1 or type 2 diabetes and zinc transporter type 8 autoantibodies (ZnT8A), as well as to assess genetic heterogeneity in LADA. Moreover, phenotypic associations of type 1 diabetes risk variants were assessed in LADA patients and in non-diabetic adults. LADA shared a genetic predisposition with both type 1 (HLA-DQB1, PTPN22, and CTLA4) and type 2 diabetes (SLC30A8 and TCF7L2). Compared with adult-onset type 1 diabetes LADA differed genetically, with respect to both type 1 and type 2 diabetes-risk variants, and immunologically, with respect to prevalence and persistence of ZnT8A. Genetic heterogeneity in LADA was attributed to both GADA reactivity and family history of type 1 diabetes. GADA reactivity was associated with higher frequencies of the type 1 diabetes-risk variants (HLA-DQB1, PTPN22, and CTLA4) and lower frequency of the type 2 diabetes-risk variants (SLC30A8 and FTO). Family history of type 1 diabetes was associated with increased frequencies of HLA-DQB1-risk genotypes and reduced frequencies of TCF7L2-risk genotypes. In non-diabetic adults, HLA-DQ and PTPN22 were associated with GADA positivity. Even though the type 1 diabetes-risk genotypes were not associated with progression to non-insulin-dependent diabetes in these individuals, those individuals carrying a higher number of type 1 diabetes-risk genotypes were unable to increase the insulin secretion to a level similar to carriers of a lower number of risk genotypes in response to reduced insulin sensitivity over time. Furthermore, in both LADA and type 2 diabetes patients type 1 diabetes-risk variants were associated with reduced insulin secretion. Our data suggest that LADA is a slowly progressive form of autoimmune diabetes distinct from type 1 diabetes, and that type 1 diabetes-risk variants signify a mild reduction in beta-cell function in non-diabetic adults as well as in LADA and type 2 diabetes patients.Diabetes (sokeritauti) on monimuotoinen sairausryhmä, joka yleensä jaetaan kahteen päämuotoon. Tyypin 1 diabetes on autoimmuunisairaus, jossa kehon oma puolustusjärjestelmä tuhoaa haiman insuliinia tuottavat beetasolut. Tyypin 2 diabetekseen puolestaan liittyy suuri insuliinintarve insuliinin huonon vaikutuksen vuoksi (insuliiniresistenssi) mutta myös jonkinasteinen insuliinin erityksen häiriö. Vaikka tyypin 1 diabetes yleensä alkaa lapsuus- tai murrosiässä, kolmasosa sairastuu vasta aikuisena. Tyypin 1 diabetekselle tyypillisiä autovasta-aineita löytyy lisäksi jopa 11%:lta tyypin 2 diagnoosin saaneista potilaista. Tätä autoimmuuniperäistä diabeteksen alamuotoa kutsutaan LADA:ksi (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). On tunnistettu useita kromosomialueita ja geenejä, jotka liittyvät tyypin 2 diabetekseen tai lapsuusiässä alkavaan tyypin 1 diabetekseen mutta LADA:n ja aikuisiällä alkavan tyypin 1 diabeteksen geenitausta on huonosti tunnettu. LADA-potilailla, yli 35 vuoden iässä diagnostisoiduilla tyypin 1 diabeetikoilla ja tyypin 2 diabeetikoilla tutkittiin tunnettujen tyypin 1 tai tyypin 2 diabetekselle altistavien geenimuotojen (varianttien) sekä sinkki-transportteri-vasta-aineiden (ZnT8-va) esiintymistä sekä näiden yhteyttä kliinisiin piirteisiin. Lisäksi tutkittiin tyypin 1 diabetekselle altistavien geenimuotojen merkitystä vasta-ainepositiivisuuden ja diabeteksen kehittymisriskin suhteen ei-diabeetikoilla. LADA-potilailla todettiin piirteitä sekä tyypin 1 (HLA-DQB1, PTPN22 ja CTLA4) että tyypin 2 (SLC30A8 ja TCF7L2) diabeteksen perimästä. LADA-potilaat poikkesivat aikuisiällä diagnostisoiduista tyypin 1 diabeetikoista sekä geneettisesti (vähäisempi tyypin 1 riskigenotyyppikasauma, suurempi tyypin 2 genotyyppikasauma) että immunologisesti (ZnT8-vasta-aineiden yleisyys ja säilyminen). LADA:ssa todettiin geneettistä heterogeenisyyttä, joka liittyi sekä GAD-vasta-ainetasoon että tyypin 1 sukutaustaan. Potilailla, joilla oli korkea GAD-vasta-ainetaso, oli useammin tyypin 1 diabetekseen liittyviä riskigeenityyppejä (HLA-DQB1, PTPN22 ja CTLA4) ja harvemmin tyypin 2 diabetekseen liittyviä riskigeenityyppejä (SLC30A8 ja FTO). Samaten potilailla, joilla oli suvussa tyypin 1 diabetesta, oli useammin HLA-DQB1-riskigenotyyppejä ja harvemmin tyypin 2 diabetekseen liittyviä TCF7L2-riskigenotyyppejä. Myös ei-diabeettisessa aikuisväestössä GAD-vasta-ainepositiivisuus liittyi HLA-DQ- ja PTPN22-riskigeenityyppeihin. Näiden tyypin 1 diabetekselle altistavien geenityyppien ei voitu sinänsä osoittaa ennustavan diabeteksen kehittymistä kahdeksan vuoden seurannassa. Kuitenkin henkilöt, joilla oli useita riskigenotyyppejä, pystyivät huonommin lisäämään insuliinieritystään ikääntymisen ja painonnousun mukanaan tuoman insuliiniresistenssin myötä. Myös LADA- potilailla ja tyypin 2 diabeetikoilla tyypin 1 riskigenotyypit merkitsivät heikentynyttä insuliininerityskapasiteettia. Tulokset viittaavat siihen, että LADA on klassisesta tyypin 1 diabeteksesta erillinen hitaasti etenevä autoimmuunidiabeteksen muoto. Tyypin 1 diabetekselle altistaviin riskigenotyyppeihin näyttää liittyvän lievä beta-solutoiminnan häiriö (solutuho?) LADA-potilaiden lisäksi myös ei-diabeetikoilla ja tyypin 2 diabeetikoilla