Long-term outcome of patients with low-risk papillary or follicular thyroid carcinoma

The goal of initial therapy in differentiated thyroid cancer (DTC) is to minimize disease related mortality and morbidity by surgically removing the primary tumour and all metastasized tumour tissue. A second goal is to minimize risk of recurrence and metastatic spread by facilitating post-operative radio-iodine ablation (RRA), permitting accurate long-term surveillance. Recurrences are relatively common even in patient population at low-risk for cancer-specific death, occurring in 10-40% of cases. The treatment and follow-up schemes have varied between centres and there is ongoing debate about appropriate methods for primary therapy and surveillance. With the increasing incidence of DTC, the need for new factors prognostic of disease recurrence is growing; most of the prognostic systems have been validated with cancer-specific death as outcome. We designed an observational retrospective study to assess the outcome of a large cohort of patients with low-risk thyroid carcinoma and with a uniform primary therapy. All patients belong to TNM stage I or II and were considered disease-free after initial therapy. We evaluated the safety and efficacy of a surveillance paradigm, comprising yearly thyroglobulin (TG) measurements on L-T4 therapy and neck ultrasonography (US) every second year, with an increase in TG to a detectable level being an indication for further investigations. We examined the health-related quality of life (HRQoL) of the patient cohort after long-term follow-up using a validated multidimensional method (15D®). We studied factors correlating with disease recurrence, including patient demographics, tumour characteristics and parameters with primary therapy, in 495 low-risk patients treated at Helsinki University Central Hospital over a 15-year period. Post-operative and post-ablative TG concentrations, age, tumour size, local infiltration and nodal metastasis at primary surgery, number of neck US, fine-needle aspiration biopsies (FNABs) and operations performed, presence of BRAF mutation in papillary tumour tissue, disease recurrences and cancer-specific deaths were evaluated. The majority of patients had total thyroidectomy and radio-active iodine remnant ablation as initial treatment. The median follow-up was 16 (range 10 24) years. Fifty-one patients (10.3%) experienced disease recurrence during follow-up. A combination of neck US and high TG revealed most recurrences. In multiple logistic regression analysis, post-ablative measurable TG concentrations (odds ratio (OR) 3.72, confidence interval (CI) 1.71 8.05, P = 0.0009) and presence of local infiltration on primary surgery (OR 2.66, CI 1.03 6.90, P = 0.04) were the only independent predictors of recurrence. BRAF V600E mutation is common (prevalence 67%) in this low-risk papillary thyroid cancer patient group but does not predict recurrence after long-term follow-up after initial treatment with total thyroidectomy (TTE) and RRA. HRQoL was preserved in DTC patients compared to a large age- and gender-standardized sample of the general Finnish population (n = 6001). After long-term follow-up, overall HRQoL is comparable with that of the general population. DTC patients demonstrate an age-related decline in HRQoL, similar to that seen in the population in general. We conclude that post-ablative TG concentration is a strong predictor of disease recurrence in DTC. Although longer follow-up is needed, monitoring low-risk differentiated thyroid carcinoma patients with neck US and TG measured on L-T4 appears safe and effective.The same principles have now been adapted also by many international centres.Otsikko: Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä ennustekijät, hoidon tulos ja vaikutus elämänlaatuun Suomessa todetaan vuosittain noin 300 kilpirauhassyöpää ja määrä on tasaisesti lisääntynyt. Yleisimmät kilpirauhassyöpätyypit ovat papillaarinen ja follikulaarinen karsinooma, joiden osuus on noin 90 %. Kilpirauhassyövän perushoito on mahdollisimman täydellinen kilpirauhasen poistoleikkaus, jonka jälkeen voidaan antaa vielä paikallinen sädehoito radioaktiivisella jodilla. Hoidon tavoite on parantuminen. Yleisesti hyväennusteisille papillaariselle ja follikulaariselle kilpirauhassyövälle on tyypillistä riski taudin uusiutumiseen jopa vuosikymmeniä primaarihoidon jälkeen. Pitkäaikaisen seurannan järjestäminen siten, että mahdolliset uusiutumat löydetään ajoissa ja ilman turhia tutkimuksia, on kasvava haaste. Tähän tarvitaan tietoa uusiutumista ennustavista tekijöistä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin retrospektiivisesti 495 papillaarista tai follikulaarista kilpirauhassyöpää sairastavan potilaan hoidon tulos. Kaikki kuuluivat alkutilanteen perusteella hyvän ennusteen ryhmään (TNM luokka I tai II) ja olivat saaneet alkuhoidon yhtenäisin kriteerein Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa vuosien 1983 -1997 välisenä aikana. HYKS:ssä seuranta on toteutettu vuosittain kontrolloimalla kliinisen tutkimuksen ohella seerumin merkkiainepitoisuus (tyreoglobuliini) ja tutkimalla kaulan alueen ultraäänitutkimus kahden vuoden välein. Seurannan järjestämisessä on oltu edelläkävijöitä verrattuna moniin kansainvälisiin keskuksiin, joissa gammakuvaus oli edelleen tärkein seurantatutkimus. Tutkimuskohortin seuranta-ajan mediaani oli 16 vuotta (10 24 vuotta). Tänä aikana 51 potilasta koki taudin uusiutumisen. Valtaosa näistä havaittiin normaalissa seurantatutkimuksessa; tyreoglobuliinin nousuna tai kaulan ultraäänitutkimuksessa. Kaulan ultraäänitutkimus onkin nostettu nyt hoitosuosituksissa hyvän ennusteen potilaiden ensisijaiseksi seurantatutkimukseksi. Tutkimme tekijöitä, jotka itsenäisesti ennustaisivat taudin uusiutumista. Tällaisia tässä tutkimuksessa olivat leikkauksen ja radiojodihoidon jälkeen mitattu kohonnut tyreoglobuliinipitoisuus (kerroinsuhde (OR) 3.72, luottamusväli (CI) 1.71 8.05, P = 0.0009) sekä kasvaimen leikkauksessa tai mikroskooppitutkimuksessa todettu paikallisesti infiltroiva kasvutapa (OR 2.66, CI 1.03 6.90, P = 0.04). Tutkimuksessa selvitettiin myös, ennustaako kilpirauhassyöpäsoluissa yleinen mutaatio (BRAFV600E) taudin uusiutumista. Mutaatio oli yleinen (esiintyvyys 67 %), mutta se ei ennustanut taudin uusiutumista tässä hyvän ennusteen potilasryhmässä. Kilpirauhassyövän ja sen hoidon vaikutusta potilaiden kokemaan elämänlaatuun tutkittiin 15D® - menetelmällä. Terveyteen liittyvän elämänlaadun todettiin olevan samankaltainen kuin samanikäisillä suomalaisilla, kun hoidosta oli kulunut vähintään 5 vuotta. Tutkimustulokset auttavat hyvän ennusteen kilpirauhassyöpää sairastavien potilaiden seurantaa suunniteltaessa