Treatment of acute intoxication with intravenous lipid emulsion : animal and human studies

Drug overdoses are the most common intoxications requiring hospitalisation. Severe toxicity can also occur during regional anaesthetic procedures due to inadvertent intravascular injection or rapid absorption of large doses of local anaesthetic. In severe cases, the outcome may be the death of the patient, despite the best currently available treatment. Recently, a rapidly administered large dose of lipid emulsion has been proposed as a treatment alternative based on encouraging results from animal studies and published case reports of its successful use. The mechanism by which lipid emulsion mitigates intoxication is thought to be the entrapment of lipophilic drugs into a lipid sink formed by the lipid emulsion in plasma. This thesis consists of a series of studies on the entrapment effect of lipid emulsion on lipophilic drugs. The drugs studied are amiodarone (octanol:water distribution logP 7.24), bupivacaine (logP 3.31), mepivacaine (logP 2.16), and amitriptyline (logP 5.10). An anaesthetized pig model of intoxication was used in four of the studies, allowing evaluation of the effect of lipid therapy on the recovery from severe intoxication. A study comparing the entrapment of bupivacaine by a commercially available lipid emulsion to the experimental POPC/POPG lipid dispersion in pigs was performed after in vitro experiments suggesting that POPG/POPG dispersion had superior entrapment capability. In addition, a human study of the effect of lipid emulsion on the pharmacokinetics of a non-toxic intravenous dose of bupivacaine was also performed. When a toxic dose of amiodarone was infused concurrently with lipid emulsion in a pig model, amiodarone was highly entrapped and its hypotensive adverse effect prevented. Lipid emulsion infusion following severe amitriptyline intoxication entrapped amitriptyline for the duration of the infusion, but improved neither the pigs recovery nor survival compared to placebo. When pigs were infused with the lipid emulsion following severe bupivacaine or mepivacaine intoxication, no significant entrapment occurred and no improvement of recovery compared to placebo was detected. The POPC/POPG lipid dispersion did not cause superior entrapment of bupivacaine compared to Intralipid® in pigs. In human volunteers, lipid emulsion compared to placebo decreased the context-sensitive half-life of a non-toxic dose of bupivacaine from 45 minutes to 25 minutes, but did not affect free plasma concentrations. In summary, this thesis found little evidence for the current clinical use of lipid emulsion for the treatment of severe intoxications in the models used. Only in the case of amiodarone was a clear effect of lipid emulsion shown. This suggests that only extremely lipophilic substances are affected significantly by lipid emulsion in this setting.Medicinöverdos är den vanligaste orsaken till förgiftning som kräver sjukhusvård. Förgiftningstillstånd kan också uppkomma vid regionalanestesi ifall lokalbedövningsmedlet oväntat injiceras direkt i blodomloppet eller absorberas ovanligt snabbt. Svåra förgiftningsfall kan leda till patientens död trots den bästa behandling. Baserat på uppmuntrande resultat från djurförsök och fallbeskrivningar har man nyligen velat lansera en ny vårdmetod som går ut på att snabbt injicera en stor dos intravenös fettemulsion. Den tänkta mekanismen är att fettemulsionen binder fettlösliga läkemedel i en fettreservoar som bildas av fettemulsionen i plasma. Denna avhandling består av en serie studier av fettemulsionens bindningseffekt på fettlösliga läkemedel. Läkemedlen som studerats är amiodaron (oktanol:vatten-distributions-logP 7.24), bupivakain (logP 3.31), mepivakain (logP 2.16) och amitriptylin (logP 5.10). En förgiftningsmodell med sövd gris användes i fyra av studierna. Modellen gör det möjligt att bedöma fettbehandlingens effekt på återhämtningen från svår förgiftning. Efter att in vitro-experiment antytt att den experimentella fettdispersionen POPC/POPG borde ha betydligt kraftigare bindningseffekt på fettlösliga läkemedel än en kommersiell fettemulsion, utfördes en jämförelsestudie mellan dessa i grisar förgiftade med bupivakain. Dessutom utfördes en humanstudie på fettemulsionens effekt på farmakokinetiken hos en icke-giftig dos bupivakain. Amiodaron bands kraftigt av fettemulsion då denna gavs samtidigt med läkemedlet i en grismodell. Blodtryckssänkningen som orsakas av amiodaron uteblev också. Fettemulsionen band tydligt amitriptylin så länge fettemulsionsinfusionen pågick, men förbättrade inte grisarnas återhämtning eller överlevnad jämfört med placebo. Då intravenös fettemulsion gavs åt grisar efter att de förgiftats med bupivakain eller mepivakain bands ingetdera läkemedlet till signifikant grad och ingen förbättring av återhämtningen skedde. POPC/POPG-dispersionen band inte bupivakain till en signifikant högre grad än en kommersiell fettemulsion i grisar. Hos frivilliga försökspersoner förkortade fettemulsion en icke-giftig bupivakaindos kontext-känsliga halveringstid från 45 minuter till 25 minuter, men påverkade inte den fria bupivakainkoncentrationen i plasma. Denna avhandling fann alltså få bevis för det nuvarande kliniska bruket av fettemulsion som behandling vid svåra förgiftningar i de använda modellerna. Endast i fallet amiodaron kunde en tydlig effekt visas. Detta antyder att endast extremt fettlösliga läkemedel kan påverkas signifikant av fettemulsion i detta sammanhang