Genetic variability of CYP2D6 in Finnish population

Most xenobiotics are biotransformed by phase I enzymes to a more hydrophilic form in order to get excreted out from the body. In most cases xenobiotics are in lipophilic form when entering body. The most important group in phase I enzymes is cytochrome P450 (CYP) superfamily. Of CYP enzymes probably the most studied is CYP2D6, which is responsible for metabolism of 20-25% of drugs currently on market. Many CYP2D6 substrates belong to therapeutically important drug groups, such as antiarrhytmics, antidepressants, beta-blockers, or neuroleptics. CYP2D6 gene, which encodes the enzyme, exhibits large interindividual variability, which has an effect on the metabolic activity of the enzyme. The frequencies of these genetic variances differ globally on wide scale between and inside populations. Through genotyping it is possible to predict the CYP2D6 metabolic rate, which can be divided into four classes: ultra-rapid metabolizers (UM), extensive metabolizers (EM), intermediate metabolizers (IM), and poor metabolizers (PM). The purpose of our study was to examine the frequencies of CYP2D6 genotypes in Finnish population in detail and compare the results to previous studies. Our study population consisted of 857 healthy volunteers whose DNA was extracted. From DNA sample we genotyped 10 different CYP2D6 genetic variants and the copy number of the gene using Applied Biosystems TaqMan genotyping and copy number assays. This study was the largest CYP2D6 genotype frequency study in Finnish population so far. The results supported the findings of a similar study in a Finnish population of smaller scale. Large majority of study subjects were EMs (87.3%) and the second largest group was Ums (7.2%). IMs and PMs were in clear minority (3.0% and 2.5%, respectively). The expected frequencies for UMs (1-2%) are much lower and for PMs higher (~8%) in other North European populations than in Finns. Accordingly, CYP2D6 genetic profile of Finnish population differs from its neighbours, which may be important for the dose requirements, efficacy, and safety for drugs metabolized by CYP2D6.Monet vierasaineet ovat rasvaliukoisessa muodossa imeytyessään kehoon ja suurin osa näistä vierasaineista muuntuu vesiliukoisempaan muotoon faasi I:n metabolia-entsyymien välityksellä, jotta ne voidaan erittää pois kehosta. Faasi I:n entsyymeistä tärkein ryhmä on sytokromi P450 (CYP) entsyymiperhe. CYP2D6 on yksi tärkeimmistä lääkeaineenvaihdunnan CYP-entsyymeistä ja se metaboloi 20-25 %:a tällä hetkellä myynnissä olevista lääkkeistä. Moni CYP2D6:n substraateista kuuluu hoidollisesti tärkeisiin lääkeryhmiin kuten esim. rytmihäiriölääkkeisiin, masennuslääkkeisiin, beetasalpaajiin tai antipsykootteihin. CYP2D6:n aktiivisuus vaihtelee suuresti yksilöiden välillä. Suuri osa tästä vaihtelusta johtuu CYP2D6-geenissä olevista geenin emäsjärjestyksen eroista. Näiden geneettisten varianttien jakaumat vaihtelevat maailmanlaajuisesti väestöjen välillä ja sisällä. CYP2D genotyypin perusteella on mahdollista ennakoida CYP2D6:n metabolianopeus, joka voidaan jakaa neljään luokkaan: erittäin nopeisiin (UM), nopeisiin (EM), keskinopeisiin (IM) ja hitaisiin (PM) metaboloijiin. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia suomalaisen väestön CYP2D6-genotyyppien jakaumia yksityiskohtaisesti ja verrata tuloksia aikaisempiin tutkimuksiin. Tutkimuspopulaatio koostui 857:stä terveestä suomalaisesta vapaaehtoisesta, joilta otettiin DNA-näyte. DNA-näytteestä määritettiin CYP2D6:n 10 eri geenimuutosta ja geenin kopioluku käyttämällä Applied Biosystemsin TaqMan genotyypitys- ja kopioluvun määritysmenetelmiä. Tämä oli tähän saakka suurin suomalaisille tehty CYP2D6-genotyyppijakaumaa tarkasteleva tutkimus. Saamamme tulokset tukevat aikaisempaa vastaavanlaista suomalaiselle väestölle tehtyä pienempää tutkimusta. Suurin osa koehenkilöistä oli EM:ia (87,3 %), ja toiseksi suurin ryhmä oli UM:t (7,2 %). IM:t (3,0 %) ja PM:t (2,5 %) olivat selkeä vähemmistö. Muissa Pohjois-Eurooppalaisissa väestöissä UM-genotyypin esiintyvyys on paljon pienempi (1-2 %) ja vastaavasti PM-genotyypin huomattavasti suurempi (n. 8 %) kuin Suomessa. Suomalaiset poikkeavatkin muista pohjoismaalaisista CYP2D6:n genotyyppien suhteen, millä voi olla merkitystä CYP2D6:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden annostarpeen, tehon ja turvallisuuden kannalta