Candidate gene studies in human anxiety disorders

Anxiety disorders, such as panic disorder (PD), obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, generalized anxiety disorder, and phobias are common psychiatric disorders, characterized by exaggerated, prolonged and debilitating levels of anxiety. They are complex diseases with onset influenced by both environmental and genetic factors, but so far little progress has been made in identifying solid susceptibility genes. The aim of this study was to shed light on the genetic basis of human anxiety disorders by genetic analyses of putative susceptibility genes. Altogether, 333 single nucleotide polymorphism markers from 30 genes were tested for genetic association to anxiety disorders in a sample (N = 974) derived from the Finnish population-based Health 2000 cohort. Three other samples from Spain (N = 503), Sweden (N = 2020) and USA (N = 1128) were used for replication attempts or meta-analyses. The studied genes were 1) selected based on a mouse model of anxiety-like behavior; 2) an asthma-linked receptor (neuropeptide S receptor 1; NPSR1) and its neuropeptide ligand (neuropeptide S; NPS); and 3) selected based on previous findings in anxiety disorders or anxiety-related personality traits. We also evaluated whether any of the studied genes modulate probability for anxiety disorders in interaction with childhood adverse life events, which are strong environmental risk factors for anxiety disorders. First, with a cross-species approach, we discovered that six of the murine candidate genes associated with specific human anxiety disorders. The implicated genes link novel biological pathways to anxiety susceptibility. Second, NPSR1 and NPS associated with PD in adults, and symptoms of anxiety/depression in children. Our findings suggest that NPS-NPSR1 signaling modulates predisposition not only to asthma, but also to anxiety. Third, of the putative susceptibility genes examined based on previous studies, the strongest associations were for glutamate decarboxylase 1 (GAD1) with phobias. Our results, together with previous findings in the gene, support the role of GAD1 as a risk factor for anxiety- and mood disorders, and neuroticism. Fourth, the neuropeptide Y (NPY) gene modulated the effects of the number of experienced childhood adversities on anxiety susceptibility. NPY may therefore influence individual variation in stress resilience. In conclusion, we identified altogether ten potential susceptibility genes for anxiety disorders. They should be further evaluated in independent study samples, and studied functionally to understand how they may regulate behavior. Such future studies will be essential for evaluating their therapeutic potential in treatment of anxiety disorders. Our findings also support the notion that understanding of the interplay between environmental risk factors and genetic variants is important for understanding predisposition to psychiatric disorders.Ahdistuneisuushäiriöt, kuten paniikkihäiriö, pakko-oireinen häiriö, traumaperäinen stressihäiriö, yleistynyt ahdistuneisuushäiriö ja fobiat, ovat yleisiä psykiatrisia häiriöitä, joiden tunnusmerkki on liiallinen, pitkittynyt ja toimintakykyä alentava ahdistuneisuus. Niiden puhkeamiseen vaikuttavat sekä ympäristö- että geneettiset tekijät, mutta vankkoja alttiusgeenejä tunnetaan toistaiseksi heikosti. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ahdistuneisuushäiriöiden perinnöllistä taustaa geneettisillä analyyseillä, joissa tutkittiin mahdollisia alttiusgeenejä. ----- Arvioimme yhteensä 30 geenin yhteyttä ahdistuneisuushäiriöihin näytteessä, joka oli peräisin suomalaisesta Terveys 2000 väestötutkimuksesta. Käytimme myös kolmea muuta aineistoa Espanjasta, Ruotsista ja Yhdysvalloista replikaatioaineistona tai meta-analyyseissä. Tutkitut geenit olivat: 1) valittu perustuen hiiren ahdistuneisuuskäyttäytymistä mittaavaan eläinmalliin; 2) astmaan yhdistetty reseptori (neuropeptidi S reseptori 1; NPSR1) ja sen ligandi, neuropeptidi S (NPS); sekä 3) valittu perustuen aikaisempiin löydöksiin ahdistuneisuudessa. Selvitimme myös muokkaavatko jotkut tutkituista geeneistä alttiutta ahdistuneisuushäiriöille yhdessä lapsuusiän vastoinkäymisten kanssa, jotka ovat vahvoja ympäristöllisiä riskitekijöitä ahdistuneisuushäiriöille. Lajeja yhdistävän lähestymistavan avulla havaitsimme, että kuusi hiirimallin perusteella valittua ehdokasgeeniä assosioituivat spesifisiin ahdistuneisuushäiriöihin. Löydöksemme yhdistävät uusia biologisia reittejä ahdistuneisuusalttiuteen. NPS ja NPSR1 assosioituivat paniikkihäiriöön aikuisilla sekä ahdistuneisuuden/masennuksen oireisiin lapsilla. NPS-NPSR1 signalointi näyttäisi muuntelevan altiutta paitsi astmalle myös ahdistuneisuudelle. Aikaisemmin ahdistuneisuuteen yhdistetyistä geeneistä merkitsevimmät löydöksemme olivat glutamaattidekarboksylaasi 1 (GAD1) geenistä, joka lisäsi riskiä sairastua fobioihin. Analyysimme, yhdessä aikaisempien löydösten kanssa, tukee GAD1:n merkitystä riskitekijänä ahdistuneisuus- ja mielialahäiriöille sekä neuroottisuudelle. Neuropeptidi Y (NPY) geeni muunteli koettujen lapsuusiän vastoinkäymisten määrän vaikutusta ahdistuneisuusalttiuteen. NPY:llä sattaa olla rooli yksilöllisen stressinsietokyvyn muuntelussa. Yhteenvetona tunnistimme yhteensä kymmenen potentiaalista alttiusgeeniä ahdistuneisuushäiriöille. Niitä tulisi jatkossa tutkia riippumattomissa näytteissä sekä toiminnallisin kokein, jotta voimme ymmärtää miten ne säätelevät käyttäytymistä. On myös syytä arvioida voisivatko tunnistetut geenit olla sopivia kohteita ahdistuneisuushäiriöiden lääkehoidossa. Löydöksemme tukevat myös käsitystä, että ympäristöllisten riskitekijöiden ja geenien vuorovaikutusten tunteminen on tärkeää psykiatristen tautien alttiuden ymmärtämisessä