Cognitive functioning and its heritability in bipolar I disorder

Bipolar I disorder is a severe psychiatric disorder characterized by episodic mood alterations that can be manic, depressive or mixed. Bipolar disorder seems to be highly genetic, but the etiology of this complex disorder has remained elusive. In recent years, studies have found that euthymic patients with bipolar disorder may have impairments particularly in executive functioning, verbal learning and memory. These impairments may be present also among some of the relatives of these patients, who may be vulnerable to the disorder. Using neuropsychological variables as endophenotypes, i.e. intermediate phenotypes between genes and the phenotypes, has been suggested to aid search for the etiological background of the disorder, but evidence is sparse on whether these variables fulfill the criteria for endophenotypes. The present thesis is part of the Genetic Epidemiology and Molecular Genetics of Severe Mental Disorders in Finland project. The specific aim was to investigate whether neuropsychological test variables would indicate genetic liability to the disorder and could therefore be regarded as endophenotypes. Thus, cognitive functions and their heritability were studied in bipolar I disorder patients and in their unaffected first-degree relatives from a population-based sample of families, comparing them to a population-based control group. In order to add homogeneity to the subgroups of bipolar disorder patients and their relatives, cognitive functions and their heritability were further studied in a group of families affected by bipolar I disorder only (bipolar families) and another group of families affected by both bipolar I disorder and schizophrenia or schizoaffective disorders (mixed families). Finally, the effect of processing speed on other cognitive functions was investigated. The study showed that especially executive functioning and processing speed fulfilled the endophenotype criteria. Impairments in these functions were found in bipolar patients and in their relatives irrespective of other severe psychopathology in the family. These functions were highly heritable in these families. Study also showed that generalized impairment in verbal memory may associate more with bipolar disorder than to vulnerability to other psychotic disorders, and be more related to fully developed disease; impairments in verbal learning and memory were found only in patients, and they were not found to be highly heritable. Finally, the most potential endophenotype, i.e. processing speed, seemed to contribute to a range of other cognitive dysfunctions seen in bipolar disorder patients. Processing speed, in particular, has also been shown to be a valid endophenotype in subsequent association analyses in psychiatric genetics in Finland and internationally. Information concerning cognitive impairments and their association with the psychosocial consequences of bipolar disorder is important in planning treatment. It is also important to understand and acknowledge that patients may have cognitive impairments that affect their everyday life. Psychosocial interventions and neuropsychological rehabilitation may supplement other conventional treatments for bipolar patients.Kaksisuuntainen mielialahäiriö eli bipolaarihäiriö on vakava psykiatrinen sairaus, johon liittyy masennus- ja maniajaksojen toistuva vaihtelu. Vaikka sairaus on selvästi perinnöllinen, ei sen syytekijöitä vielä täysin tunneta. Bipolaaripotilailla on havaittu kognitiivisia eli tiedonkäsittelyn vaikeuksia, jotka voivat olla osalla potilaista pysyviä, eivätkä ne liity suoraan masennukseen tai maniaan. On kuitenkin epäselvää, ovatko kognitiiviset muutokset olemassa jo ennen sairauden puhkeamista vai ovatko ne vasta sairauden aiheuttamia muutoksia. Myös osalla potilaiden terveillä perheenjäsenillä voi ilmetä vastaavia, mutta lievempiä kognitiivisia vaikeuksia. Tiettyjä kognitiivisia toimintoja voidaankin pitää mahdollisina sairauden endofenotyyppeinä, sisäisinä ilmiasutekijöinä, jotka liittyvät mahdollisesti sairauden geneettiseen alttiuteen sen puhkeamisesta riippumatta. Tämä väitöstutkimus on osa laajempaa bipolaarihäiriön geneettisen taustan ja syytekijöiden tutkimusta suomalaisessa väestössä. Tutkimuksessa tutkittiin neuropsykologisesti perheitä, joissa esiintyy paljon bipolaarihäiriötä. Tutkimuksessa verrattiin bipolaaripotilaiden, heidän lähisukulaisten sekä väestöpohjaiseen otokseen perustuvan kontrolliryhmän kognitiivista suoriutumista, ja selvitettiin kognitiivisten toimintojen periytyvyyttä. Lisäksi tarkasteltiin, eroaako kognitiivinen suoriutuminen perheissä, joissa esiintyy vain yhtä vakavaa mielenterveyshäiriötä niistä perheistä, joissa esiintyy useampaa vakavaa mielenterveyshäiriötä. Tutkimuksessa ilmeni, että toiminnanohjaus ja tiedonkäsittelynopeus voivat olla bipolaarihäiriön endofenotyyppejä. Vaikeuksia näissä toiminnoissa oli sekä potilailla että terveillä sukulaisilla. Ne olivat myös periytyviä ominaisuuksia riippumatta perheissä ilmenevistä muista vakavista mielenterveyshäiriöistä, kuten skitsofreniasta. Oppimis- ja muistivaikeudet eivät olleet vahvasti periytyviä, ja ne näyttivät liittyvän enemmän sairauden puhkeamiseen, koska niitä ilmeni vain potilailla. Tiedonkäsittelynopeus vaikutti merkittävästi potilailla havaittujen muiden kognitiivisten vaikeuksien taustalla, selittäen osan potilailla havaituista muistin ja oppimisen vaikeuksista. Kognitiivisia toimintoja endofenotyyppeinä on hyödynnetty jo useissa bipolaarihäiriön alttiusgeenejä tutkivissa suomalaisissa ja kansainvälisissä tutkimuksissa. Tieto sairauteen liittyvistä kognitiivisista muutoksista, niiden yhteydestä sairauden puhkeamiseen, kulkuun ja geneettiseen alttiuteen on tärkeä osa bipolaarihäiriön tutkimusta ja sen hoitoa. Kognitiivisten muutosten mahdollisuus on tärkeää huomioida potilaiden hoidossa ja tutkia myös niiden kuntouttamisen mahdollisuuksia