The effect of blood glucose on the vasculature in young patients with type 1 diabetes

Background. Patients with type 1 diabetes are at markedly increased risk of vascular complications. In this respect it is noteworthy that hyperglycaemia that is shown to cause endothelial dysfunction, has clearly been shown to be a risk factor for diabetic microvascular disease. However, the role of hyperglycaemia as a predictor of macrovascular disease is not as clear as for microvascular disease, although type 1 diabetes itself increases the risk of cardiovascular disease substantially. Furthermore, it is not known whether it is the short-term or the long-term hyperglycaemia that confers possible risk. In addition, the role of glucose variability as a predictor of complications is to a large extent unexplored. Interestingly, although hyperglycaemia increases the risk of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes, it is unclear whether pre-eclampsia, a condition characterized by endothelial dysfunction, is also a risk factor for microvascular complication, diabetic nephropathy. Aims. This doctoral thesis investigated the role of acute hyperglycaemia and glucose variability on arterial stiffness and cardiac ventricular repolarisation in male patients with type 1 diabetes as well as in healthy male volunteers. The thesis also explored whether acute hyperglycaemia leads to an inflammatory response, endothelial dysfunction and oxidative stress. Finally, the role of pre-eclampsia, as a predictor of diabetic nephropathy in type 1 diabetes was examined. Subjects and methods. In order to study glucose variability and the daily glycaemic control, 22 male patients with type 1 diabetes, without any diabetic complications, were monitored for 72-h with a continuous glucose monitoring system. At the end of the 72-h glucose monitoring period a 2-h hyperglycaemic clamp was performed both in the patients with type 1 diabetes and in the 13 healthy age-matched male volunteers. Blood pressure, arterial stiffness and QT time were measured to detect vascular changes during acute hyperglycaemia. Blood samples were drawn at baseline (normoglycaemia) and during acute hyperglycaemia. In another patient sample, women with type 1 diabetes were followed during their pregnancy and restudied eleven years later to elucidate the role of pre-eclampsia and pregnancy-induced hypertension as potential risk factors for diabetic nephropathy. Results and conclusions. Acute hyperglycaemia increased arterial stiffness as well as caused a disturbance in the myocardial ventricular repolarisation, emphasizing the importance of a strict daily glycaemic control in male patients with type 1 diabetes. An inflammatory response was also observed during acute hyperglycaemia. Furthermore, a high mean daily blood glucose but not glucose variability per se is associated with arterial stiffness. While glucose variability in turn correlated with central blood pressure, the results suggest that the glucose metabolism is closely linked to the haemodynamic changes in male patients with uncomplicated type 1 diabetes. Notably, the results are not directly applicable to females. Finally, a history of a pre-eclamptic pregnancy, but not pregnancy-induced hypertension was associated with increased risk of diabetic nephropathy.Blodsockrets effekt på blodkärlen hos unga typ 1 diabetiker Typ 1 diabetes medför en avsevärt ökad mortalitet och morbiditet i kardiovaskulära sjukdomar. Dyslipidemi, hypertoni, övervikt och rökning är klassiska riskfaktorer, men kan inte ensamma förklara alla sjukdomsfall i denna patientgrupp. En bristfällig kontroll av glukosbalansen har däremot klart förknippats med utvecklingen av de så kallade mikrovaskulära komplikationerna (nefro-, neuro- ja retinopati), trots att dess roll som risk faktor för hjärt- och kärlsjukdomar är ännu oklar. Man har ej heller ännu kunnat klargöra ifall akut eller kronisk hyperglykemi medför en större risk för diabetiska komplikationer. Avhandlingen undersökte ifall akut hyperglykemi och en varierande daglig blodsockerbalans påverkade artärstelheten och hjärtats ledningsförmåga hos unga typ 1 diabetiker och friska kontroller. Dessutom undersöktes om en hyperglykemi inducerad inflammationsprocess delvis kunde förklara de eventuella vaskulära förändringarna. Vidare undersöktes pre-eklampsins roll som risk faktor för diabetisk nefropati hos typ 1 diabetiker. Tjugotvå rökfria män med typ 1 diabetes, utan diabetiska komplikationer deltog i undersökningen. En grupp på 13 friska män som till sin ålder motsvarade diabetikerna fungerade som kontrollgrupp. Alla försökspersoner hade normalt viktindex, normala lipidvärden samt normalt blodtryck. Den dagliga glukosbalansen registrerades hos diabetikerna under 72 timmars tid med en glukossensor. Därefter utfördes en 2 timmars sockerbelastning åt alla försökspersoner genom att tillföra sockerlösning intravenöst. Artärstelhetsmätningar samt registrering av blodtryck och hjärtfilm gjordes före och under den akuta hyperglykemin. Dessutom togs blodprov för att mäta inflammationsmarkörer. I ett annat sampel undersöktes typ 1 diabetiker som genomgått en födsel på HUCS Kvinnoklinik under åren 1988-1996. Kvinnorna kallades för ett uppföljningsbesök inom ramen för FinnDiane (Finnish Diabetic Nephropathy Study) undersökningen (uppföljningstid ca 11 år). Under uppföljningsbesöket togs blod- och urinprov. Diabetisk nefropati bestämdes på basen av tre dygnsurinprov. Avhandlingens resultat visade att akut hyperglykemi får artärerna att stelna samt stör hjärtats ledning hos unga typ 1 diabetiker utan diabetiska komplikationer. Härtill visade sig ett högt medelglukosvärde öka artärstelheten medan en varierande daglig glukosbalans korrelerade med ett högt blodtryck. Hjärt- och blodkärlssjukdomar har associerats med en inflammationsprocess som även i denna avhandling verkade medverka i de vaskulära förändringarna. Resultaten stöder uppfattningen om en att en god kontroll av glukosbalansen är essentiell inta bara för att undvika mikrovaskulära men även hjärt- och blodkärlskomplikationer. Pre-eklampsi var en risk faktor för diabetisk nefropati hos typ 1 diabetiker. Sålunda borde läkare som sköter typ 1 diabetiker som genomgått pre-eklampsi i ett tidigt skede inleda adekvat medicinering åt dessa patienter.Verensokerin vaikutus verisuonistoon nuorilla tyypin 1 diabeetikoilla Tyypin 1 diabetekseen liittyy selkeästi lisääntynyt kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin. Niin sanotut tavanomaiset sydän- ja verisuonitautien riskitekijät kuten hyperkolesterolemia, verenpainetauti, lihavuus ja tupakointi eivät kuitenkaan täysin selitä suurta kuolleisuutta tässä potilasryhmässä. Huono sokeritasapaino sen sijaan on selkeästi liitetty mikrovaskulaarisiin lisäsairauksiin (nefro-, neuro- ja retinopatiaan), mutta yksioikoinen näyttö sen osuudesta sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä puuttuu. Ei ole myöskään selvitetty mikäli akuutti tai krooninen hyperglykemia olisi keskeisempi diabeteksen komplikaatioiden synnyssä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää, mikäli akuutti hyperglykemia ja päivittäin vaihteleva sokeritasapaino vaikuttavat valtimojäykkyyteen ja sydämen johtumiseen nuorilla tyypin 1 diabeetikoilla sekä terveillä verrokeilla. Lisäksi tutkittiin samassa potilasryhmässä mikäli akuutti hyperglykemia aiheuttaa tulehduksellisen vasteen, mahdollisten verisuonimuutosten osaselittäjänä. Tämän lisäksi väitöskir-jatyön tarkoitus oli selvittää, lisääkö pre-eklampsia tai raskaudenaikainen verenpaineen nousu diabeettisen nefropatian esiintyvyyttä. Tutkimukseen osallistui 22 tupakoimatonta tyypin 1 diabeetikkoa, joilla ei ollut diabetekseen liittyviä komplikaatioita, sekä 13 niin ikään tupakoimatonta tervettä miestä. Kaikilla koehenkilöillä oli normaali painoindeksi, verenpaine ja normaalit kolesteroliarvot. Tyypin 1 diabeetikoilla monitoroitiin jatkuva kudossokeri 72 tunnin ajan päivittäisen sokeritasapainon selvittämiseksi. Tämän jälkeisenä aamuna verenglukoosipitoisuutta lisättiin glukoosi-infuusiolla 10 mmol/l lähtöarvoa suuremmaksi (tavoite 15 mmol/l) kahdeksi tunniksi kaikilla tutkimushenkilöillä. Sekä lähtötilanteessa että hyperglykemian aika-na valtimoiden joustavuutta tutkittiin ei-invasiivisesti applanaatiotonometrian avulla, lisäksi mitattiin verenpaine, rekisteröitiin sydänfilmi ja otettiin verikokeita tulehdusarvojen määrittämiseksi. Toisessa otoksessa tutkittiin vuosina 1988–1996 HYKS:n Naistenklinikalla synnyttäneitä tyypin 1 diabeetikoita. Synnyttäjät kutsuttiin seurantakäynnille (seuranta-aika 11 vuotta) FinnDiane-tutkimukseen (Finnish Diabetic Nephropathy Study). Seurantakäynnillä potilaille tehtiin kliininen tutkimus ja otettiin veri- ja virtsanäytteitä. Diabetes nefropatia todettiin kolmen 24 tunnin virtsankeräyksen perusteella. Tulokset osoittivat, että valtimot jäykistyvät ja sydämen johtuminen häiriintyy akuutin hyperglykemian aikana ja painottavat tyypin 1 diabeetikoiden päivittäisen verensokeritasapainon tärkeyttä. Sydän- ja verisuonitauteihin tiiviisti liitetty tulehdusprosessi vaikuttaisi olevan osaltaan selittävänä tekijänä. Lisäksi, korkea päivittäinen keskiverensokeri näyttäisi jäykistävän nuorten tyypin 1 diabeetikoiden valtimoita, kun taas päivittäin vaihteleva sokeritasapaino ja verenpaine korreloivat keskenään niin ikään korostaen tiukkaa sokeritasapainoa . Viimeiseksi raskauden aikainen pre-eklampsia ennusti diabeettisen nefropatian esiintyvyyttä. Näin ollen tyypin 1 diabeetikoita hoitavien lääkäreiden tulisi herkästi aloittaa asianmukainen lääkitys diabeettisen nefropatian ehkäisemiseksi, jos potilaalla on ollut pre-eklampsia