Shwachman-Diamond syndrome : Clinical, genetic and radiological study

Shwachman-Diamond syndrome (SDS) is a rare autosomal recessive disorder in which the cardinal symptoms arise from exocrine pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. Previous studies have suggested increased risk of fatal complications among Finnish SDS infants. The genetic defect responsible for the disease was recently identified; the SBDS gene is located at chromosome 7q11 and encodes a protein that is involved in ribosome biosynthesis. The discovery of the SBDS gene has opened new insights into the pathogenesis of this multi-organ disease. This study aimed to assess phenotypic and genotypic features of Finnish patients with SDS. Seventeen Finnish patients with a clinical diagnosis of SDS were included in the study cohort. Extensive clinical, biochemical and imaging assessments were performed to elucidate the phenotypic features, and the findings were correlated with the SBDS genotype. Imaging studies included abdominal magnetic reso-nance imaging (MRI), brain MRI, cardiac echocardiography including tissue Doppler examination, and cardiac MRI. The skeletal phenotype was assessed by dual-energy X-ray absorptiometry and bone histomorphometry. Twelve patients had mutations in the SBDS gene. In MRI, a characteristic pattern of fat-replaced pancreas with occasional enhancement of scattered parenchymal foci and of pancreatic duct was noted in the SBDS mutation-positive patients while the mutation-negative patients did not have pancreatic fat accumulation. The patients with SBDS mutations had significantly reduced bone mineral density associated with low-energy peripheral fractures and vertebral compression fractures. Bone histomorphometry confirmed low-turnover osteoporosis. The patients with SBDS mutations had learning difficulties and smaller head size and brain volume than control subjects. Corpus callosum, cerebellar vermis, and pos-terior fossa structures were significantly smaller in SDS patients than in controls. Patients with SDS did not have evidence of clinical heart disease or myocardial fibrosis. However, subtle diastolic changes in the right ventricle and exercise-induced changes in the left ventricle contractile reserve were observed. This study expanded the phenotypic features of SDS to include primary low-turnover osteoporosis and structural alterations in the brain. Pancreatic MRI showed characteristic changes in the SBDS mutation-positive patients while these were absent in the mutation-negative patients, suggesting that MRI can be used to differentiate patients harbouring SBDS mutations from those without mutations. No evidence for clinical cardiac manifestations was found, but imaging studies revealed slightly altered myocardial function that may have clinical implications. These findings confirm the pleiotropic nature of SDS and underscore the importance of careful multidisciplinary follow-up of the affected individuals.Shwachman-Diamondin oireyhtymä on harvinainen autosomissa peittyvästi periytyvä sairaus, jonka pääpiir-teet ovat imeytymishäiriöön johtava haiman ulkoeritystoiminnan vajaatoiminta sekä verenkuvamuutoksiin, tulehdusherkkyyteen ja kohonneeseen leukemiariskiin johtava luuytimen häiriö. Oireyhtymään liittyvä geeni (SBDS geeni) kromosomissa 7q11 on hiljattain tunnistettu ja siinä on kuvattu useita mutaatioita. Tutkimuksen tavoitteena oli kartoittaa Shwachman-Diamondin oireyhtymän ilmentymistä ja geneettistä taustaa suomalaisilla potilailla. Väitöskirjatyöhön on kerätty suomalaiset oireyhtymää sairastavat potilaat, yhteensä 17 potilasta, ja he ovat osallistuneet laajoihin kliinisiin, biokemiallisiin ja kuvantamistutkimuksiin. Kuvantamismenetelminä käytettiin vatsan, aivojen ja sydämen magneettitutkimuksia. Sydäntä tutkittiin lisäksi kaikukuvauksella ja siihen liitetyllä kudos Doppler mittauksella. Selkärangan röntgenkuvauksella ja luuston mineraalitiheysmittauksella selvitettiin osteoporoosin ja osteoporoottisten nikamamuutosten esiintyvyyttä. Tutkimus osoitti, että haiman magneettikuvauksessa kaikilla SBDS-geenimutaatioita omaavilla potilailla oli tyypillisenä löydöksenä rasvoittunut haimakudos, kun taas potilailla, jolla mutaatioita ei todettu, haiman alueella ei rasvoittumista todettu. Tämän perusteella haiman vajaatoiminnasta kärsiville lapsipotilaille kannattaa tehdä haiman magneettikuvaus diagnostiikan tueksi. Kaikilla SBDS-mutaatioita kantavilla potilailla luuntiheys oli alentunut ja osalla oli lisääntynyt murtuma-alttius, mutta luukudosnäytteen perusteella osteoporoosi ei johtunut imeytymishäiriöstä. Näin ollen on mahdollista, että todetut osteoporoosimuutokset ovat yhteydessä oireyhtymään liittyvään luuytimen toimintahäiriöön. Aivojen magneettitutkimuksessa aivokurkiaisen ja aivojen takakuopan rakenteet olivat SBDS-mutaatioita kantavilla potilailla pienempiä kuin ikä- ja sukupuoli-vakioiduilla verrokkihenkilöillä. Lisäksi aivojen kokonaistilavuus oli verrokkihenkilöitä pienempi. Löydöksillä saattaa olla yhteyttä potilaiden raportoimiin oppimishäiriöihin. Kaikki potilaat olivat sydämen toiminnan osalta oireettomia. Potilailla todettiin kuvantamistutkimuksissa normaali sydämen anatomia ja sydänlihaksen rakenne, mutta sydämen toimintaa mittaavilla menetelmillä havaitiin kuitenkin lieviä oikean kammion diastolisen toiminnan muutoksia ja alentunut vasemman kammion supistuvuus rasituksessa. Nämä lievät muutokset saattavat altistaa potilaita sydänperäisiin oireisiin elimistön stressitilanteissa