Diet, cell signalling, and tumourigenesis in multiple intestinal neoplasia mice

The incidence of colon cancer is high in Western societies, and in Finland it is among the three most common cancer types in both females and males. Environmental factors, including diet, affect colon cancer development. During the last few years, a vast amount of new, functional foods have been introduced to the consumers. Several products are already available that are marketed as promoting intestinal health. To be able to reliably call a dietary compound a chemopreventive substance it is of fundamental importance to understand the mechanism by which it affects tumour formation and the integrity of the epithelial cells. In this thesis, three different dietary compounds were studied in an experimental model of colon cancer. Inulin is a non-digestible fibre found naturally in chicory roots, artichokes and onions, amongst others. Nowadays it is widely used as an added dietary fibre in several food products. Conjugated linoleic acid (CLA) is a conjugated form of the fatty acid linoleic acid. CLA is formed by bacterial fermentation of linoleic acid in the rumen of cows and other ruminants. Concomitantly, it can naturally be found in milk and meat of ruminants. White currant is a colourless berry low in phenolic compounds that are believed to prevent cancer formation. Contrary to what was expected, inulin and the conjugated linoleic acid isomer trans-10, cis-12, were tumour growth promoting dietary constituents when fed to Min mice. Both diets decreased the NF-kappaB levels in the mucosa, but physiological adenoma development did not affect NF-kappaB. Diet altered beta-catenin and p53 signalling in the adenomas, confirming their involvement in adenoma growth. White currant, on the other hand, was chemopreventive, despite its low contents of phenolic compounds. The chemopreventive effect was accompanied by increased p53 levels in the mucosa, and decreased beta-catenin and NF-kappaB levels in the adenoma. This could explain the reduced adenoma number and size. The results underline the importance of carefully testing new dietary compounds in different settings to reliably confirm their health benefits. In this study two compounds that are consumed and believed to add to our health proved to be cancer promotive. A berry with low phenolic contents, on the other hand, was chemopreventive.Paksusuolisyövän esiintyvyys on Suomessa ja muualla länsimaissa lisääntynyt voimakkaasti viime vuosikymmeninä. Tämä johtuu suurilta osin elämäntapojen muuttumisesta; tupakointi, vähäinen liikunta ja epäterveellinen ruokavalio vaikuttaa olennaisesti syövän syntyyn. Paksusuolisyövän synnyssä erityisesti ruokavaliolla on keskeinen merkitys. Runsas tyydyttyneiden rasvojen ja lihan syönti, ja toisaalta vähäisen kuitujen, kalan ja kasvisten käytön on todettu lisäävän riskiä sairastua. Tässä väitöskirjassa on tutkittu miten tietyt ravinnon komponentit vaikuttavat syövän syntyyn kokeellisessa paksusuolisyövän mallissa. Inuliini on kuitu jota luontaisesti löytyy esim. artisokasta ja sipulista. Inuliinia käytetään mm. funktionaalisissa elintarvikkeissa lisäämään kuidun määrää. Konjugoitu linolihappo (CLA) on rasvahappo jota muodostuu märehtijöiden pötsissä ja niinpä sen luontaisia lähteitä ovat maito ja maitotuotteet sekä märehtijöiden liha. Konjugoitua linolihappoa myydään myös luontaistuotteena laihduttajille, sillä sen on todettu vähentävän rasvakudoksen määrää. Tässä väitöskirjassa tutkittiin CLA:n kahta pääisomeeria, eli cis-9, trans-11 CLA:a ja trans-10, cis-12 CLA:a. Kolmas tutkittu komponentti, valkoherukka, poikkeaa muista marjoista sen matalan fenolisten yhdisteiden pitoisuuden vuoksi. Yleisesti juuri fenolisia yhdisteitä on pidetty marjojen terveellisyyttä lisäävänä osana. Tutkimuksissa osoitettiin että sekä inuliini että konjugoidun linolihapon trans-10, cis-12 isomeeri ovat paksusuolisyöpää edistäviä ravinnon komponentteja. Valkoherukka taas ehkäisi kasvainten syntyä ja niiden kasvua. Tulokset ovat yllättäviä, sillä inuliinia ja CLA:a on pidetty syöpää ehkäisevinä. Valkoherukka toisaalta näyttää olevan hyvinkin kemopreventiivinen vaikka sen fenolisten yhdisteiden pitoisuus on matala. Ymmärtääksemme miten ravinto vaikuttaa paksusuolisyövän syntyyn meidän on tunnettava ne mekanismit jolla ravinto vaikuttaa suolen epiteelisolujen hyvinvointiin. Solu välittää tietoa solun ulkopuolelta sen sisään erilaisia solusignaalireittejä käyttäen. Tässä väitöskirjassa on tutkittu miten wnt-reitin beta-kateniini proteiini, NF-kappaB-reitin p65 proteiini ja apoptoosia aktivoiva p53 proteiini käyttäytyy inulinin, CLA:n ja valkoherukan vaikutuksesta