Function of psoriasis susceptibility gene CCHCR1

Psoriasis is a chronic skin disease characterized by abnormal keratinocyte proliferation and differentiation, neoangiogenesis and inflammation. Its etiology is multifactorial, as both the environmental and genetic factors have an important role in the pathogenesis of psoriasis. The exact disease mechanism behind psoriasis still remains unknown. The most important genetic susceptibility region for psoriasis has been located to PSORS1 locus in chromosome 6. The area includes multiply good candidate genes but the strong linkage disequilibrium between them has made genetic studies difficult. One of the candidate genes in PSORS1 is CCHCR1, which has a psoriasis-associated gene form CCHCR1*WWCC. The aim of the study was to elucidate the function of CCHCR1 and its potential role in the pathogenesis of psoriasis. In this study, transgenic mice expressing either the healthy or psoriasis-associated gene form of CCHCR1 were engineered and characterized. Mice were phenotypically normal but their gene expression profiles revealed many similarities to that observed in human psoriatic skin. In addition, the psoriasis-associated gene form had specific impacts on the expression of many genes relevant to the pathogenesis of psoriasis. We also challenged the skin of CCHCR1 transgenic mice with wounding or 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA). The experiments revealed that CCHCR1 impacts on keratinocyte proliferation by limiting it. In addition, we demonstrated that CCHCR1 has a role in steroidogenesis and showed that both CCHCR1 forms promote synthesis of steroids. Also many agents relevant either for steroidogenesis or cell proliferation were shown to regulate the expression level of CCHCR1. The present study showed that CCHCR1 has functional properties relevant in the context of psoriasis. Firstly, CCHCR1 affects proliferation of keratinocytes as it may function as a negative regulator of keratinocyte proliferation. Secondly, CCHCR1 also has a role in steroidogenesis, a function relevant both in the pathogenesis of psoriasis and regulation of cell proliferation. This study suggests that aberrant function of CCHCR1 may lead to abnormal keratinocyte proliferation which is a key feature of psoriatic epidermis.Psoriaasille altistava geeni CCHCR1 osallistuu ihon solujen jakaantumiseen Tässä tutkimuksessa selvitettiin CCHCR1-geenin toimintaa sekä sen merkitystä psoriaasin synnyssä. Psoriaasi on krooninen ihosairaus, josta kärsii noin 3 % suomalaisista. Taudin molekyylitason syntymekanismi tunnetaan vielä melko huonosti eikä psoriaasiin ole saatavilla parantavaa hoitoa. Tutkimuksessa osoitettiin siirtogeenisten hiirien avulla että psoriaasin kandidaattigeeni CCHCR1 osallistuu ihon keratinosyyttisolujen jakaantumisen säätelyyn, mahdollisesti sitä rajoittaen. Jakaantumisen säätelyn lisäksi CCHCR1 osoitettiin vaikuttavan myös steroidihormonien valmistukseen. Molemmat toiminnot ovat erittäin keskeisiä psoriaasin kehittymisen kannalta. Mielenkiintoista myös on se, että CCHCR1-geeniä ilmennetään psoriaatikkojen ihon soluissa merkittävästi vähemmän terveen ihmisen ihon soluihin verrattuna. Kokeissa käytettiin siirtogeenisiä CCHCR1-hiiriä Tutkimuksessa osoitettiin, että CCHCR1 vaikuttaa solujen kasvuun ihossa. Tuotimme siirtogeenisiä hiiriä, jotka ilmentävät joko ihmisen tervettä CCHCR1-geeniä tai saman geenin psoriaasille altistavaa CCHCR1*WWCC-geenimuotoa. Hiiriryhmät poikkesivat toisistaan geenien ilmenemisen tasolla. Lisäksi niissä havaittiin psoriaasin kaltaisia muutoksia geenien ilmenemisessä. Koska psoriaasin syntymekanismi on monitekijäinen eli siihen vaikuttavat useat perintö- ja ympäristötekijät, siirtogeenisiä hiiriä altistettiin mahdollisesti psoriaasin kaltaisia ihomuutoksia aiheuttaville tekijöille. Altistuskokeet osoittivat että riskihiirissä on vähemmän jakaantuvia keratinosyyttisoluja kuin muiden ryhmien hiirissä. Sama ilmiö havaittiin myös altistamattomissa hiirissä. Näiden tulosten perusteella on oletettavaa että CCHCR1 osallistuu ihon keratinosyyttisolujen jakaantumisen säätelyyn, mahdollisesti sitä rajoittaen. Keratinosyyttisolujen kiihtynyt jakaantuminen on psoriaattisen ihon keskeisimpiä piirteitä. Ensimmäiset psoriaasin alttiusgeeniä ilmentävät siirtogeeniset hiiret Tutkimus on ensimmäinen maailmassa, jossa on tutkittu psoriaasille altistavan geenimuodon toimintaa siirtogeenisten hiirien avulla. Tutkimuksen perusteella psoriaasin alttiusgeeni CCHCR1 voi osallistua moniin sellaisiin soluntoimintoihin, jotka voivat osaltaan vaikuttaa psoriaasin kehittymiseen