Modulation of the activity of the hair cells of the organ of Corti by the olivocochlear

En el órgano de Corti, el epitelio sensorial del sistema auditivo de los mamíferos, las células ciliadas internas (CCIs) transducen los estímulos sonoros a señales eléctricas que son enviadas al sistema nervioso central, mientras que las células ciliadas externas (CCEs) participan del proceso de amplificación y sintonización fina de estos estímulos. La actividad de las CCEs es modulada por una inervación eferente que proviene del tallo cerebral, el sistema olivococlear medial (MOC). Durante el desarrollo, previo al comienzo de la audición, estas fibras eferentes hacen contactos transitorios con las CCIs. En ambos casos, la sinapsis entre las fibras MOC y las células ciliadas es colinérgica, rápida e inhibitoria y está mediada por la activación conjunta del receptor colinérgico nicotínico (nAChR) α9α10 y el canal de potasio SK2. La inervación transitoria a las CCI desaparece completamente luego del comienzo de la audición, así como la expresión de la subunidad α10 y la del canal SK2. En el presente trabajo se estudiaron las características moleculares y funcionales de la sinapsis entre estas fibras MOC y las células ciliadas de la cóclea. Para esto se realizaron registros electrofisiológicos en las CCIs y CCEs presentes en preparaciones del órgano de Corti del ratón en distintos periodos postnatales. En primer lugar, se estudió el rol de la subunidad α10 en las respuestas colinérgicas de las células ciliadas. Se realizó la caracterización biofísica, farmacológica y funcional de estas corrientes en ratones modificados genéticamente que carecían de la subunidad α10 o que la expresaban en forma constitutiva. Se demostró que la subunidad α10 es necesaria para la expresión de las respuestas colinérgicas normales tanto antes como después del comienzo de la audición. Se demostró también que la expresión constitutiva de esta subunidad no es suficiente para mantener las respuestas colinérgicas en las CCIs luego del comienzo de la audición. Estos resultados indican que en este período del desarrollo postnatal, existirían factores que regulan negativamente la expresión funcional del nAChR α9α10 en las CCIs. Por otro lado, se estudiaron las propiedades de la transmisión sináptica entre las fibras MOC y las CCEs mediante la estimulación eléctrica de estas fibras eferentes. Se demostró que la eficacia de la sinapsis MOC-CCEs es muy baja a frecuencias bajas de estimulación (1 Hz) pero que la tasa de respuestas aumenta significativamente al aumentar la frecuencia de estimulación (50-100Hz) debido a la acción conjunta de los procesos de facilitación presináptica y sumación de las corrientes postsinápticas. Esta característica de la sinapsis MOC-CCEs es consistente con la dependencia que presentan las respuestas a nivel del nervio auditivo con la frecuencia de activación del sistema eferente MOC y sugiere que la dinámica de esta sinapsis modula la magnitud del efecto inhibitorio producido por este sistema. Esta hipótesis es sustentada, además, por los resultados obtenidos en ratones que poseen una mutación puntual (L9’T) en la subunidad α9 que le confiere al nAChR α9α10 una ganancia de función, a saber, tiene una afinidad aparente mayor por la acetilcolina y un tiempo de actividad más prolongado. Consistentemente, la cinética de las respuestas sinápticas producidas por estimulación de alta frecuencia en la sinapsis MOC-CCIs de los ratones L9’T resultó significativamente más lenta que la de los ratones salvajes y esto se correlaciona con el cambio en la cinética de inhibición de la función coclear ante la activación del sistema eferente observado in -vivo en estos animales