The phenotype and genotype of children with newly diagnosed type 1 diabetes in relation to family history of type 1 diabetes and other autoimmune diseases

Type 1 diabetes (T1D) is an immune-mediated disease that affects ~0.7% of children in Finland. Its incidence is the highest in Finland worldwide. The proposed etiology of T1D is both genetic and environmental. Many of these etiological factors are shared between other autoimmune diseases (AIDs) and, accordingly, these diseases co-occur in patients with T1D and their relatives. This thesis aims at characterizing the frequency of additional autoimmunity in Finnish children under the age of 15 years with newly diagnosed T1D and in their extended family members, as well as characterizing the effects of this additional autoimmunity on clinical, metabolic, and genetic markers, and T1D autoantibodies. The subjects for this thesis are participants of the Finnish Pediatric Diabetes Register and Sample Repository. Participating families fill in questionnaires on the clinical parameters, family characteristics, and diabetes and other diseases of the index child and family members. This thesis analysed data from the time of diagnosis on 2245 children diagnosed with T1D between 2002 and 2009. The mean age at diagnosis of T1D for the study population was 7.9 years and the majority were boys (57.1%). For a subset of the cases, follow-up data was available. Additional AIDs were reported by 1.6% children at diagnosis and by 3.2% after a median eight years of follow-up. More than 20% of the families reported first- and/or second-degree relatives with T1D, and over a third, relatives with other AIDs. Fathers were more often affected by T1D compared to mothers (6 vs. 3%), whereas mothers were more often affected by other AIDs (10 vs. 4%). Girls had more often T1D affected paternal and boys T1D affected maternal second-degree relatives. Transient anti-tTG not developing to CD seemed more common among children with T1D than among their relatives. The HLA-DR3-DQ2 haplotype was associated with CD autoimmunity and the HLA-DR4-DQ8 haplotype with familial T1D. Also, non-HLA loci were shown to contribute to the clustering of AIDs in children with multiple AIDs and in autoimmune families. Familial T1D, even with only second-degree relatives affected, leads to less severe onset of T1D in the index child. This thesis provides current estimates of the frequency of additional autoimmunity in Finnish children with newly diagnosed T1D and in their relatives. These figures are in line with those reported previously internationally and in Finland. Novel discoveries were the milder clinical onset of T1D in familial T1D even if only second-degree relatives were affected (readily explained by the increased awareness of the disease in these families), and the gender difference of girls having paternal and boys maternal second-degree relatives affected by T1D. This gender difference, transient anti-tTG among children with T1D at diagnosis, and the reported candidate non-HLA SNPs for clustered autoimmunity require validation by further studies.Tyypin 1 diabetes on immuunivälitteinen sairaus, jota sairastaa n. 0,7% suomalaisista lapsista. Suomessa tautiin sairastuvuus on korkeinta koko maailmassa. Tyypin 1 diabeteksen syntymissyyt ajatellaan liittyvän sekä genetiikkaan että ympäristötekijöihin. Monet näistä tekijöistä ovat yhteisiä myös muille autoimmuunisairauksille, kuten esimerkiksi keliakialle ja reumasairauksille. Siksi nämä taudit esiintyvät usein yhdessä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin Suomessa vuosina 2002-2009 tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden alle 15-vuotiaiden lasten omaa ja perhehistoriaa muiden autoimmuunisairauksien osalta diagnoosihetkellä sekä osittain myös n. 8 vuoden seurannan aikana. Lisäksi vertailtiin diagnoosihetken kliinistä tilannetta, autovasta-aineita sekä genetiikkaa autoimmuunisairauksien esiintymisen suhteen. Mukana työssä oli yhteensä 2245 tyypin 1 diabetekseen sairastunutta lasta valtakunnallisesta lasten diabetesrekisteristä sekä heidän perheenjäsenensä. Tiedot perheen autoimmuunisairauksista saatiin pääasiassa rekisteriin kuuluvalta kyselylomakkeelta, mutta osittain käytettiin myös Kelan rekistereitä ja keliakiaan liittyviä vasta-aineita seulottiin osalta osallistujista. Tutkimuksen lapsista 1,6%:lla oli jokin muu autoimmuunisairaus jo diabeteksen diagnoosihetkellä ja luku nousi yli 3%:iin seurannassa. Joka viidennellä oli sukulaisia, jotka sairastavat tyypin 1 diabetesta ja kolmasosalla sukulaisia, joilla on jokin muu autoimmuunisairaus. Lasten HLA-genetiikassa oli eroa riippuen autoimmuunitaustasta: esimerkiksi tyypin 1 diabeteksen ja keliakian yhdessä esiintyminen liittyi HLA-DR3-DQ2 genotyyppiin, kun taas lapsilla, joilla on perheessä tyypin 1 diabetesta, oli useammin HLA-DR4-DQ8 genotyyppi. Muutkin geenialueet kuin HLA vaikuttivat autoimmuunisairauksien esiintymiseen yhdessä. Metabolinen tilanne oli diagnoosihetkellä rauhallisempi, esim. verensokeritasot matalammat, paino ehtinyt laskea vähemmän ja diabeettista ketoasidoosia vähemmän, jos perheessä oli muita tyypin 1 diabetesta sairastavia, vaikka he olisivatkin kaukaisempia sukulaisia (esim. setä, täti, isovanhempi). Vaikka näissä perheissä diabetesoireet tunnistetaan helpommin, potentiaalisesti hengenvaarallista ketoasidoosia esiintyi silti lähes 10%:lla. Parantamisen varaa varhaisessa diagnosoimisessa siis edelleen on. Tutkimuksella saatiin ajankohtaista tietoa diabetesta sairastavien lasten ja heidän perheensä sairastavuudesta muiden autoimmuunisairauksien osalta. Nämä osuudet pitkälti vastaavat kansainvälistä tasoa. Eroavaisuuksia genetiikassa ja kliinisessä tilanteessa oli nähtävissä riippuen autoimmuunitaustasta. Osa tuloksista, kuten esimerkiksi tiettyjen HLA:n ulkopuolisten geenien merkitys, vaativat lisätutkimuksia