Entwicklung Metallorganischer Inhibitoren Für Nukleotid-Bindende Enzyme

Die Arbeitsgruppe MEGGERS befasst sich unter anderem mit der Untersuchung inerter Metallkomplexe als potente und selektive Enzyminhibitoren. Im Fokus der Forschung lag zunächst die Familie der Protein- und Lipidkinasen, der größten Enzymklasse im menschlichen Körper. Hier konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass Metallkomplexe mit dem Pyridocarbazol-Pharmakophorliganden, die sich strukturell vom Naturstoff Staurosporin, einem potenten, aber unselektivem Kinaseinhibitor ableiten, ebenfalls potente, aber zudem hochselektive Inhibitoren darstellen können. Die Verwendung von Chinolinmaleimid-, Pyridylnaphthalimid- und Pyridylphthalimid-Pharmakophorliganden zur Darstellung von Kinaseinhibitoren stellte einen ersten Schritt zur Aufweitung dieses Konzepts dar. Um seine Allgemeingültigkeit zu untersuchen ist die Adressierung weiterer Enzymklassen Gegenstand aktueller Forschung. Da die genannten Metallkomplexe allesamt ATP-kompetitive Inhibitoren darstellen, liegt der Schluss nahe, dass andere Nukleotid-abhängige Enzyme ebenfalls potentielle Ziele darstellen können. Um dieses Vorhaben zu realisieren, erfolgte die Darstellung von Metallkomplexen, deren Ligandendesign sich nicht von der Struktur des Staurosporins ableiten, sondern von der Struktur der Nukleotide, da diese die natürlichen Co-Substrate dieser Enzymklasse darstellen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit dem Design und der Synthese der Pharmakophorliganden und Untersuchungen zur ihrer Koordinationschemie mit verschiedenen Metallfragmenten. Die Koordination des Metalls erfolgte dabei über verschiedene Bindungsmodi, beispielsweise durch Koordination nach Deprotonierung eines sekundären Amins oder C-H-Aktivierung. Nach Identifizierung eines interessanten Zielproteins, MTH1, wurden durch Modifikationen sowohl am Pharmakophorliganden, als auch an den restlichen Liganden, eine Untersuchung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung durchgeführt. Diese wurden gemeinsam mit kristallographischen Daten zur Optimierung der Bindungseigenschaften der Inhibitoren genutzt. Zur Verdeutlichung der Vorteile dieses Konzepts wurde eine abschließende Abschätzung bezüglich der Selektivität eines ausgewählten Inhibitors herangezogen