Stressresponse, Mastzellaktivierung und Verlauf perioperativer chirurgischer Infektionen: Einfluss einer perioperativen Antihistaminikaprophylaxe in Klinik modellierenden randomisierten Tierstudien

Die vorliegende Studie befasst sich mit der Frage nach der Wirkung einer perioperativen Antihistaminika-Prophylaxe auf das Überleben bei postoperativer Kontamination und Infektion (Peritonitis und Sepsis) im Rahmen von Klinik modellierenden , randomisierten Tierstudien (CMRT) in der Ratte. Es wurde dabei ein Tierversuchsmodell etabliert, das sich nicht nur im Hinblick auf medizinische Details sondern auch bei den Standards für die Durchführung prospektiver, randomisierter, klinischer Studien an den Verhältnissen in der Klinik orientiert. Zielsetzung war es hierbei, die Übertragbarkeit der in präklinischen Tierstudien gefundenen Ergebnisse auf den klinischen Bereich zu verbessern. In den Vorversuchen zeigte sich die einfache perioperative Prophylaxe sowohl bei hohem als auch bei geringem Schaden durch die gesetzte Infektion tendenziell überlegen gegenüber der Mehrfachgabe perioperativ und an den postoperativen Tagen. Die effektivste Dosiskombination wurde durch Variation der beiden verwendeten Antihistaminika (H1+H2-Rezeptorantagonisten) ermittelt, die Ergebnisse dienten zur Berechnung der Fallzahlen für die definitiven Versuche. Eine alleinige Cimetidin-Prophylaxe (H2-Blocker) erwies sich unter Austestung verschiedener Dosierungen als nicht wirksam. Die definitiven Versuche wurden mit der aus den Vorversuchen ermittelten wirksamsten Dosiskombination durchgeführt. Die benötigte Fallzahl wurde anhand der Überlebensraten aus den Vorversuchen errechnet. In den definitiven Studien zeigte sich eine signifikante Senkung der Mortalitätsraten für die getestete Antihistaminika-Kombination (0,1 mg/kg KG Dimetinden und 5 mg/kg KG Cimetidin) sowohl bei einer geringen als auch bei einer stärkeren Schädigung durch die Infektion. In der Gruppe mit geringerem Schaden konnte das Überleben von 75% in der Kontrollgruppe auf 100% in der Antihistaminika-Gruppe gesteigert werden. In der Gruppe mit stärkerem Schaden zeigte sich ein signifikanter Anstieg des Überlebens von 40% in der Kontrollgruppe auf 67% in der Antihistaminika-Gruppe. Da es sich bei den verwendeten Antihistaminika um langjährig etablierte Medikamente handelt, deren zu erwartendes Nebenwirkungsspektrum bekannt ist, erscheint der Schritt hin zur klinischen Studie nicht weit. Die in der vorliegenden Arbeit gefundenen Ergebnisse ermutigten uns zu einem solchen Schritt. Eine prospektive, randomisierte, doppelblinde klinische Studie an 80 Patienten mit kolorektalem Karzinom, konnte Ende 2002 abgeschlossen werden. In dieser Studie wurde der Immunmodulator G-CSF (Granulozyten-Kolonie-Stimulierender-Faktor) in Kombination mit verschiedenen Antibiotikaprophylaxen und einer H1+H2-Antihistaminkaprophylaxe gestestet. Die in den Klinik modellierenden präklinischen Studien ermittelten Einflüsse und Interaktionen von G-CSF, Antibiotikaprophylaxe und Antihistaminkaprophylaxe auf die postoperative Wiederherstellung und Lebnsqualität der Patienten konnten teilweise in der klinischen Studie bestätigt werden. Die mitunter konträren Wirkungen bei Verwendung verschiedener Antibiotika-Kombinationen in den präklinischen Untersuchungen implizieren eine genaue präklinische Überprüfung der Wirksamkeit für die jeweilige Medikamentenkombination im Vorfeld einer klinischen Studie. Durch die Ergebnisse der klinischen Studie konnte bestätigt werden, dass das Konzept der CMRT?s ein geeignetes Werkzeug zur präklinischen Überprüfung möglicher pharmakologischer und chirurgischer Interaktionen mit Einfluss auf das postoperative Outcome darstellt