Identificación de variantes génicas relevantes de la vía NFkB y sus consecuencias funcionales en pacientes con artritis reumatoide

NFkB es uno de los principales moduladores de las respuestas inmune e inflamatoria. Diversos estudios en pacientes con artritis reumatoide (AR) sugieren un papel relevante en dicha enfermedad. Nuestra hipótesis de trabajo es que pueden existir mutaciones en los genes involucrados en la regulación de NFB que pueden tener consecuencias funcionales y por tanto asociarse bien con la susceptibilidad a padecer AR, o bien con el pronóstico de la enfermedad. En esta tesis, describimos que el gen ASCC1 es un inhibidor de la ruta NFB y que la variante S78* da lugar a una proteína truncada que bloquea la función del gen y que se asocia con una mayor gravedad de la enfermedad. Describimos también la variante M1V en el gen TLR8 asociada a un mejor pronóstico en pacientes con AR. Por otro lado, definimos funcionalmente al gen TLR10 como un inhibidor de la actividad transcripcional de NFB en células hematopoyéticas y a la variante I473T capaz de modificar esta actividad inhibidora bloqueando la función del gen y asociándose con una mayor gravedad de la enfermedad. Por último, mostramos como esta variante está significativamente asociada a una menor respuesta tanto clínica como biológica al tratamiento con el fármaco infliximab