Les sécrétions adipocytaires induisent-elles une diminution de l’efficacité des traitements d’hormonothérapie en situation d’obésité ?

Introduction et but de l’étude L’obésité, facteur de risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées, est associée à un pronostic défavorable avec survenue de récidives. Au cours de la chimiothérapie, les femmes obèses ou ayant une prise de poids >5% présentent une moindre réponse thérapeutique associée à un risque accru de rechutes et de mortalité. Ceci pourrait impliquer une interaction entre sécrétions adipocytaires et thérapie. Dans cette étude, l’objectif est de caractériser, in vitro, i/ l’impact d’une sécrétion adipocytaire spécifique, la leptine (LEP), sur l’efficacité de l’hormonothérapie : deux anti-œstrogènes (Tamoxifène (Tx) et Fulvestrant (Fv)) et un anti-aromatase (Létrozole (Lz)) ; ii/ l’influence du secrétât adipocytaire global de la femme mince et obèse sur la réponse au Tx. Matériel et méthodes Pour cela, i/ la prolifération des cellules mammaires néoplasiques (MCF-7) ou issues de dystrophie fibro-kystique (MCF10a) en présence de Tx, Fv ou Lz et de LEP (10-100-1000ng/mL) a été évaluée (fluorescence, rezasurine). ii/ Un modèle original (1) de culture tridimensionnelle entre « MCF-7-fibro-blastes-adipocytes matures issus de la différenciation de cellules souches adipocytaires de femmes minces (AM20) ou obèses (AM30) » a été utilisé en présence ou non de Tx. Des marquages immunohistologiques (marqueur de prolifération, Ki67), un suivi de variations d’expressions géniques et une analyse en composante principale (ACP) ont été réalisés dans ce modèle 3D. Résultats et Analyse statistique L’inhibition de prolifération des MCF-7 induite par le Tx et le Lz (−15 %, −12 % respectivement, p < 0,05, Tx ou Lz vs Contrôle (C)) n’est plus retrouvée en présence de LEP. À l’inverse, l’effet antiprolifératif du Fv (-20 %, p < 0,001, Fv vs C) n’est pas modifié par la LEP. La prolifération des MCF- 10a n’est pas modifiée par le Tx alors que le Fv et le Lz la diminuent (−8 %, p < 0,05 et −16 %, p < 0,001 respectivement, Fv ou Lz vs C). En culture 3D, le marquage Ki67 montre que l’effet antiprolifératif du Tx est amoindri en présence d’AM30. L’ACP, réalisée à partir d’un panel de 42 gènes (angiogenèse, cytokines/hormones, réponse aux traitements, prolifération cellulaire, stress oxydant) permet notamment de distinguer deux profils d’expression des MCF7 en fonction de leur exposition au Tx et/ou aux AM30. Ainsi, des gènes impliqués dans la réponse immune et dans la signalisation hormonale, tels que le TNFα, voient leur expression modifiée (TNFα : R =2,71, MCF-7/AM30 vs MCF-7/AM20, p < 0,01). Conclusion Ces résultats montrent que la LEP amoindrit l’efficacité de l’hormonothérapie (Tx et Lz), et dans une moindre proportion, celle du Fv. Le modèle 3D met en évidence que les sécrétions adipocytaires, notamment celles des AM30, contrecarrent l’effet du Tx. Cette étude permet de suggérer des liens étroits entre sécrétions adipocytaires et résistance à l’hormonothérapie chez les femmes en surpoids