IL MELANOMA MALIGNO CUTANEO: ASPETTI GENETICI-MOLECOLARI E IL LORO IMPATTO SU POSSIBILI NUOVE TERAPIE.

II melanoma maligno è una neoplasia molto aggressiva che ha origine dai melanociti della cute e più raramente delle mucose. Fino a qualche decennio fa era considerata una neoplasia molto rara, ma ad oggi, è considerato un problema di salute rilevante dal momento che gli indici sia di incidenza che di mortalità sono in continua crescita. Il melanoma è un interessante esempio di malattia multifattoriale, dove interagiscono e sono coinvolti sia fattori genetici ed epigenetici che ambientali. I fattori di maggior rischio includono una storia personale o familiare di melanoma, le caratteristiche cutanee e di pigmentazione, l’esposizione ai raggi solari e le reazioni dovute a tale esposizione. Negli ultimi anni, ci sono stati crescenti sforzi per individuare le varianti geniche nella linea germinale, che possono alterare la prognosi e la suscettibilità al melanoma. I risultati di questi studi hanno indicato che varianti alleliche di due tipi di geni conferiscono una maggiore suscettibilità allo sviluppo del melanoma: CDKN2A (gene inibitore 2A della chinasi ciclina dipendente) e CDK4 (gene che codifica per la proteina chinasi ciclina dipendente 4). Inoltre, sono stati individuati geni che conferiscono una suscettibilità moderata come MC1R (Melanocortin 1 Receptor), ed infine geni a bassa suscettibilità con piccoli effetti che sono collegati alla pigmentazione, al conteggio dei nevi, alle risposte immunitarie, al metabolismo, al recettore della vitamina D. Lo sviluppo e la progressione del melanoma, sono basati sul coinvolgimento di specifici geni, nell’ambito di varie pathways molecolari, che risultano associati dal punto di vista funzionale. Le principali pathways coinvolte nella patogenesi del melanoma sono: le vie MAPK e PI3K/AKT. La via di segnalazione delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAPK), si divide in tre gruppi principali: la via di segnalazione della chinasi N-terminal c-Jun (JNK), la via di segnalazione di p38 MAPK e la via di segnalazione RAF-MEK1/2-ERK1/2 che risulta attiva in oltre il 70% dei melanomi, in gran parte a causa di mutazioni in B-RAF. Nel melanoma, il gene B-RAF risulta mutato nel 40-70% dei casi; la mutazione prevalente (circa il 90%) è rappresentata dalla sostituzione di una valina con acido glutammico (B-RAFV600E). Per quanto riguarda la via PI3K/AKT, si osserva l’espressione aberrante di AKT in circa il 60% dei melanomi, mentre una riduzione significativa di PTEN (Il regolatore negativo della via di segnalazione PI3K/AKT) si verifica nel 43% delle linee cellulari di melanoma. Gli studi genetico - molecolari, hanno permesso di introdurre in clinica farmaci con bersagli molecolari mirati e selettivi per la cellula tumorale, con conseguente diminuzione degli effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, garantendo una qualità di vita decisamente migliore. Non si parla più, quindi, soltanto di chemioterapia tradizionale (dacarbazina) ma si parla anche di immunoterapia stimolante (interleuchina 2 e interferone) e soprattutto di farmaci immunomodulanti (ipilimumab), vaccinoterapia (in grado di stimolare una risposta immunitaria anti-tumorale nel paziente affetto da cancro, tramite l’utilizzo di antigeni tumorali) e target therapy. Uno dei principali e più utilizzati farmaci biologici attualmente approvati per il trattamento del melanoma metastatico è l’ipilimumab, anticorpo monoclonale umano anti CTLA-4 (antigene 4 associato ai linfociti T citotossici). Questo farmaco è capace di bloccare il recettore CTLA-4 presente sulla superficie di linfociti T. L’ipilimumab, legandosi al CTLA-4 ne blocca specificamente il segnale inibitorio portando quindi, all’attivazione e alla proliferazione delle cellule T, permettendo l’infiltrazione dei linfociti nel tumore e portando così alla morte le cellule neoplastiche. Un altro farmaco molto utilizzato è il vemurafenib, un potente inibitore selettivo di B-RAFV600E che bloccando il sito di legame dell'ATP, inibisce la cascata di fosforilazioni innescata da B-RAF e di conseguenza la crescita tumorale. Altri inibitori farmacologici ( wortmannin, perifosine ecc..) sono stati individuati per consentire l’inibizione mirata degli effettori e dei substrati della via di segnalazione AKT/PI3K, la quale è diventata un’opzione valida per il processo di terapia mirata del melanoma. Tuttavia, la continua emergenza di cellule tumorali farmaco-resistenti che portano ad una progressione della malattia, ha sempre più evidenziato l’urgenza di comprendere i meccanismi alla base di tale resistenza acquisita, in modo da sviluppare strategie razionali sia per ritardarne l’insorgenza, sia per superarla una volta stabilita. In conclusione, nell’era della target therapy, diventa quindi fondamentale capire i complicati meccanismi biologici che sono alla base dello sviluppo e della progressione del melanoma, per poter classificare dal punto di vista molecolare il tumore ed indirizzare il paziente verso la terapia più adeguata per il proprio tipo di aberrazione genetico-molecolare