Sintesi di nuovi inibitori multi-target di tirosina chinasi: derivati benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici.

Le proteine chinasi svolgono un ruolo cruciale nei processi biochimici, mediando la maggior parte delle vie di traduzione del segnale dall’esterno all’interno della cellula e, pertanto, sono coinvolte in molti eventi cellulari quali la crescita, il metabolismo, la differenziazione e l’apoptosi. Data la vasta gamma di processi in cui sono implicate, l’alterazione del normale funzionamento di queste proteine porta all’insorgenza di numerose patologie tra le quali il cancro. La proliferazione incontrollata che è all’origine del processo tumorale può infatti essere determinata da una mutazione, ereditaria o acquisita nel tempo, dei geni codificanti per proteine chinasi. I risultati di terapie dirette individualmente contro specifiche proteine tirosina chinasi sono stati clinicamente monitorati negli ultimi anni in una serie di tumori solidi. Tuttavia, data l’eterogeneità dei tumori, le possibili interazioni tra i processi biochimici chiave che coinvolgono più proteine chinasi ed il frequente sviluppo di forme di resistenza, si è osservato che è possibile ottenere benefici clinici maggiori con la contemporanea inibizione di più tirosina chinasi. Gli agenti multi target rappresentano la nuova generazione di terapia antitumorale. I primi inibitori di chinasi mostravano una scarsa selettività; la tendenza applicata negli ultimi anni è stata quella di ottenere inibitori sempre più selettivi nel tentativo di minimizzare il rischio di effetti collaterali. Il rischio nell’uso di inibitori altamente selettivi sta nel fatto che la loro efficacia nel trattamento di malattie complesse, come il cancro, possa essere compromessa dalle numerose vie di trasduzione del segnale. Il crescente interesse per i farmaci ad azione multi target nasce dalla convinzione che, agendo su più di un bersaglio, si possa ottenere una miglior efficacia e profili terapeutici più sicuri rispetto a farmaci rivolti verso un singolo bersaglio. Attualmente vi sono due contrastanti linee di pensiero: la prima prevede una terapia con più agenti selettivi per i singoli bersagli per ottenere un effetto additivo o sinergico; la seconda coinvolge agenti che hanno la capacità di agire simultaneamente su due o più bersagli. Questo lavoro di tesi si è focalizzato sul secondo tipo di terapia. In realtà sono pochi i farmaci che sono realmente selettivi per un singolo bersaglio, ed in realtà la maggior parte delle piccole molecole biologicamente attive hanno un grado di promiscuità per loro stessa natura. Molti farmaci clinicamente utili sono ormai noti per avere molteplici attività, ma la maggior parte di questi farmaci multi target sono stati scoperti casualmente ed il loro meccanismo d’azione è stato stabilito solo a posteriori. E’ sempre maggiore il numero dei cosiddetti ligandi multipli che vengono riportati in letteratura. Attualmente risulta di particolare interesse per l’industria farmaceutica l’identificazione di inibitori multi chinasi con specifici profili di attività, specialmente per il trattamento del cancro. Tra gli inibitori tirosin chinasici presenti in letteratura, quelli recanti il nucleo pirimidinico sono attualmente oggetto di molteplici studi, in quanto, la loro struttura ricorda quella dell’ATP e possono quindi competere con questa per il sito catalitico dei recettori. L’attività di ricerca, oggetto di questa tesi di laurea, è stata quindi dedicata alla sintesi di derivati polieterociclici contenenti il nucleo pirimidinico fuso con i sistemi benzotiopirano e piridotiopirano con la funzione anilinica in 2 di- o tri-metossi sostituita. Questi composti sono stati progettati quali nuovi inibitori multi target di proteine tirosina chinasi, in particolar modo di VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) ed EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)