Trazodone, insonnia e sistema melatoninergico: valutazione della via metabolica nel siero e nelle urine di pazienti depressi in terapia.

Lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare eventuali influenze dell’antidepressivo atipico Trazodone (Trittico®) su alcuni meccanismi che sottendono al controllo del metabolismo melatoninergico in pazienti depressi con disturbi del sonno, al fine di poterne in futuro ottimizzarne la terapia farmacologica. Il Trazodone appartenente alla classe degli Antagonisti-2-Serotoninergici/Inibitori della ricaptazione (SARI). Tale farmaco è stato approvato dalla FDA (Food and Drug Administration ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici) per il trattamento delle forme depressive maggiori, ma viene anche utilizzato “off-label”, a dosaggi ridotti, nell’insonnia. Il suo meccanismo d’azione, in particolare quello che ne determina il successo nel trattamento dei disturbi del sonno, è ancora poco chiaro. Un recente studio (Morera et al. 2009) ha riportato un aumento dei livelli plasmatici di melatonina durante la notte, in seguito al trattamento con Trazodone, in analogia con altri farmaci antidepressivi quali la fluvoxamina; non sono tuttavia ancora noti i bersagli molecolari del farmaco, che sarebbero in grado di incrementare le concentrazioni dell’ormone pineale in circolo. Il lavoro di questa tesi rientra in uno studio pilota di carattere biochimico-clinico, approvato dal comitato di bioetica dell’ Università di Pisa. I pazienti introdotti nel presente studio sono stati valutati clinicamente tramite gli strumenti per la diagnosi di disturbo psichiatrico (criteri DSM-IV; questionario SCID) e questionario di qualità del sonno ed i parametri biochimici sono stati analizzati in campioni di siero ed urine prima e dopo trattamento con dosaggi tra 15-20mg di Trazodone. Sulla base dei dati raccolti è stato quindi testato un tipo di monitoraggio terapeutico atto a valutare la risposta individuale al farmaco, al fine quindi di ottimizzare e personalizzare la terapia. In particolare, sono stati valutati i livelli di melatonina in campioni di siero, sia tramite metodica HPLC-PED (rilevazione elettrochimica) e test immuno-enzimatico ELISA ed i livelli di 6-idrossimelatonina solfato (principale metabolita della melatonina) in campioni di urine della notte mediante kit ELISA; sui campioni di siero dei pazienti post-trattamento (circa 1 mese) sono inoltre stati valutati i livelli di Trazodone e m-CPP con metodica HPLC-UV-PDA (rilevazione UV a fotodiodi-lettura spettrale). Oltre a ciò sono state valutate, per le due tecniche analitiche utilizzate (HPLC ed ELISA) il loro grado di riproducibilità e/o complementarietà. I dati ottenuti hanno mostrato una notevole variabilità interindividuale riguardante tutti i parametri analizzati, non facendo emergere correlazioni statisticamente significative, ma solamente dei trend: il trattamento con TRZ sembra andare a migliorare sia il grado di depressione che d’insonnia ed i parametri biologici testati confermano l’andamento; la concentrazione plasmatica di melatonina, valutata nella prima mattina, sembra diminuire in buona parte dei pazienti, mentre la 6-idrossi-melatonina solfato nelle urine della notte, va ad aumentare. Per quanto riguarda la comparazione tra la metodica HPLC-PED ed ELISA per la determinazione della melatonina nel siero pre e post-trattamento con il farmaco, sono state ottenute buone correlazioni sia al T0 (pre-trattamento)r= 0,9374, p=0.0006 che al T1 (post-trattamento)r= 0,9199, p=0.0012; confermando che entrambe le metodiche sono valide e confrontabili. Concludendo, i dati attualmente in nostro possesso non ci permettono ancora di trarre conclusioni, né di smentire l’ipotesi che il Trazodone influenzi in qualche modo la via melatoninergica, ma rappresentano un punto di partenza verso la comprensione del meccanismo d’azione del farmaco sulla biochimica del sonno. Per un miglioramento dello studio si rende necessario pertanto il reclutamento di un numero più consistente di pazienti