Fenotipizzazione dell'asma grave:possibili implicazioni terapeutiche

L'asma grave è una patologia piuttosto eterogenea e oggetto di numerosi studi volti a definire in maniera più precisa questa condizione. Nel tempo infatti si sono succedute diverse definizioni, tra cui quella, nel 2000, dell'American Thoracic Society, che definisce asma grave la condizione caratterizzata dalla necessità di ricorrere all'uso dei corticosteroidi orali per più del 50% del tempo di osservazione o ad alte dosi di corticosteroidi inalatori al fine di ottenere un controllo almeno parziale della malattia, fino alla più recente definizione, stabilita dalla World Health Organization (WHO) che suddivide i pazienti affetti da asma grave in 3 gruppi: pazienti con asma grave non in trattamento, pazienti con asma grave di difficile controllo perla presenza di comorbilità che rendono problematico il controllo della malattia, e pazienti con asma grave resistente alla terapia. Di quest'ultimo gruppo fanno parte soggetti che non riescono ad ottenere il controllo della patologia nonostante il più alto livello di terapia e pazienti che riescono ad ottenere il controllo dell'asma ma solo con il più elevato livello terapeutico. Per cercare di spiegare l’eterogeneità di presentazione di questa forma di asma, negli ultimi tempi sono stati introdotti il concetto di fenotipo, che costituisce la manifestazione clinica di un carattere derivante dall'interazione tra corredo genetico e background ambientale, e di endotipo, che viene individuato sulla base di marcatori molecolari e cellulari utilizzando studi di genetica. L’obiettivo è quello di individuare differenti popolazioni di pazienti affetti da asma che si distinguano per caratteristiche cliniche, caratteri genetici e modello di infiammazione e per cui sia possibile, sulla base di queste caratteristiche, individuare un trattamento personalizzato e maggiormente efficace. Nell’asma grave, l’analisi fattoriale su ampie casistiche di pazienti ha individuato almeno 5 diversi fenotipi (distinti sulla base della storia di asma e del livello di funzione polmonare) e almeno 6 endotipi. Alla luce di quanto detto, lo scopo della presente tesi è stato quello di analizzare le caratteristiche cliniche e funzionali, nonché il modello di infiammazione bronchiale di un gruppo consistente di pazienti con asma grave, suddividendoli in base a queste caratteristiche nelle categorie proposte dalla WHO e secondo il controllo GINA, e confrontare le differenze tra questi gruppi, in modo da poter eventualmente intraprendere trattamenti più mirati. Inoltre si è cercato di studiare quanto alcune comorbidità possano influenzare la malattia e il suo controllo. I soggetti che hanno preso parte allo studio sono 56 pazienti affetti da asma grave seguiti da almeno un anno presso gli ambulatori dell'asma della Sezione di Malattie dell’Apparato Respiratorio del Dipartimento Cardio-Toracico e Vascolare dell’Università di Pisa. Al momento dell'arruolamento, tutti i pazienti tranne 4 presentavano scarso controllo della malattia nonostante gli alti livelli di terapia antiasmatica effettuata: infatti tutti i soggetti erano in trattamento con corticosteroidi inalatori (in 52 ad alto dosaggio, in 4 a dosaggio intermedio) associati a beta2-agonisti a lunga durata d’azione; in aggiunta, 35 pazienti facevano uso anche di antileucotrieni, 12 di teofillina, 15 di tiotropio,11 di omalizumab e 2 di metrotrexate. Tutti questi pazienti sono stati visti una prima volta in cui è stata fatta la valutazione della funzionalità respiratoria, mediante spirometria e test di broncoprovocazione con metacolina (quando possibile per il livello di FEV1 basale). Inoltre sono stati eseguiti gli esami per la valutazione della componente cellulare infiammatoria nell'espettorato raccolto spontaneamente o mediante induzione tramite inalazione di soluzione ipertonica, la valutazione della frazione di ossido nitrico esalata (FeNO) e l'esame per la raccolta del condensato dell’aria esalata. Sempre al momento del primo incontro, il paziente è stato sottoposto a un'intervista clinica (che servirà per andare a costituire un registro italiano sull'asma grave) e sono stati consegnati dei questionari per la valutazione del controllo dell'asma e di un'eventuale patologia otorinolaringoiatrica (ACT, ACQ, AQLQ, SNOT) da compilare a casa, insieme al diario di monitoraggio dei sintomi e del PEF per almeno 2 settimane (allo scopo di definire esattamente il livello di attuale controllo della malattia). Al momento del secondo incontro i pazienti riportavano i questionari compilati, il diario sintomi-PEF, le analisi ematochimiche eventualmente prescritte per la ricerca di IgE totali, specifiche e dell’eosinofilia ematica. Inoltre venivano sottoposti al test di broncodilatazione e venivano osservati presso la Clinica Otorinolaringoiatrica per la valutazione di eventuale patologia rinitica, rinosinusitica e/o poliposica nasale. I risultati osservato hanno permesso di suddividere i pazienti secondo le categorie proposte dalla WHO: asmatici resistenti alla terapia (in cui un maggior numero di soggetti femminili è presente) e asmatici difficili da trattare per la presenza di comorbilità (che presentano una distribuzione omogenea per quanto riguarda il sesso). Come aspettato, i pazienti con asma difficile da trattare presentano valori più alti di pack-years rispetto ai pazienti con asma resistente alla terapia, hanno più frequentemente patologia rinosinusitica e obesità: infatti tra i pazienti del primo gruppo ci sia un maggior numero di obesi e un valore di BMI complessivamente maggiore rispetto ai soggetti dell'altro gruppo. In base al controllo dell’asma secondo le Linee Guida GINA, i pazienti vengono suddivisi in pazienti non controllati, parzialmente controllati e controllati: come aspettato, c’erano differenze relative tra i diversi gruppi di controllo relativamente alla funzionalità respiratoria (FEV1 e SVC inferiore nei soggetti non controllati), agli indici di controllo (il punteggio di ACT, ACQ e AQLQ è inferiore nei non controllati) e alla terapia (i pazienti non controllati fanno maggior uso di tiotropio). Inoltre i pazienti non controllati presentavano maggiore BMI e maggior % di obesi. Per quanto riguarda il ruolo delle comorbidità nel condizionare un diverso controllo dell’asma, si è osservato che suddividendo i pazienti in base alla patologia nasale (rinite più rinosinusite cronica e poliposi) e facendo un confronto con pazienti senza patologia otorinolaringoiatrica sussistevano differenze relative all'atopia (più rappresentata nei rinosinusitici cronici), nel FEV1, nel FEV1 post broncodilatatore, nel FVC e SVC espressi in termini percentuale del predetto (con i valori minori nel gruppo dei pazienti con poliposi) e relativamente ai parametri infiammatori, con i valori di FeNO più elevati nei rinosinusitici, e di eosinofili nell'espettorato (>3% specie nei poliposici). Dal confronto tra soggetti obesi e non obesi, sono state trovate differenze relativamente ai parametri infiammatori (FeNO minore negli obesi) e negli indici di controllo: nel gruppo degli obesi abbiamo maggior numero di pazienti non controllati cosi come i valori dei questionari ACQ e AQLQ mostrano un minor controllo della malattia negli obesi. Lo studio delle correlazioni tra i vari indici clinici e funzionali ha mostrato una buona concordanza tra i vari questionari per il controllo dell’asma (ACT, ACQ) e per la valutazione della qualità della vita nel paziente asmatico (AQLQ), come pure una buona correlazione tra iperreattività bronchiale e controllo dell’asma (questo dato non è mai stato dimostrato in letteratura).. Relativamente ai parametri di infiammazione bronchiale, si è osservato una blanda correlazione tra FeNO e concentrazione di eosinofili nell’espettorato, mentre nessuna correlazione era dimostrata tra indici infiammatori e indici funzionali, come il FEV1 sia pre- che post-broncodilatatore, o come il punteggio ACT. Invece è stato dimostrato una relazione tra durata di malattia ed eosinofilia nell’espettorato (relazione inversa) o la percentuale di neutrofili nell’espettorato (relazione diretta). In conclusione, questo studio conferma la ampia eterogeneità nelle manifestazioni cliniche e biologiche (fenotipi ed endotipi) dell’asma, e dimostra che sostanzialmente esistono due tipi di asma grave: quella associata a comorbilità (patologia rinosinusitica, obesità, fumo, etc) che sono responsabili di un peggior controllo dell’asma, e quella legata ad un elevato livello di infiammazione bronchiale non controllabile nonostante alte dosi di farmaci inalatori (questo gruppo di pazienti non presenta particolarità cliniche o biologiche, ad eccezione una elevata percentuale di donne in età menopausale). Si conferma una dissociazione tra marcatori clinico-funzionali e biologici anche in questa categoria di asma grave, e l’effetto modificante il “pattern” biologico dell’asma da parte della durata di malattia (progressiva riduzione della componente eosinofila con la durata di malattia, e progressivo incremento della componente infiammatoria neutrofila). Questa migliore caratterizzazione dei diversi fenotipi/endotipi dell’asma grave potrà contribuire ad una migliore personalizzazione della terapia dell’asma grave, anche alla luce del recente sviluppo della terapia biologica nell’asma con differenti target biologici o funzionali