PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVI ANALOGHI DEL KETOPROFENE COME POTENZIALI FARMACI ANTITUMORALI

È ormai noto che condizioni di infiammazione o infezioni irrisolte aumentano il rischio di cancerogenesi per attivazione di fattori di trascrizione come il fattore NF-kB o HIF-1α (fattore inducente l’ ipossia). Questi eventi creano un microambiente in cui infiammazione e cancro sono strettamente collegati fra di loro. L’ identificazione di cellule immunitarie nei tumori fu avanzata per la prima volta nel diciannovesimo secolo. Studi recenti hanno ampiamente dimostrato che pazienti affetti da pancreatiti croniche o infiammazioni croniche al colon retto sono fortemente suscettibili allo sviluppo di cancro pancreatico e al colon rispettivamente. In molte forme tumorali è stata osservata una sovraespressione dell’ enzima cicloossigenasi 2 (COX-2) responsabile della crescita ed invasività di cellule malate tramite un meccanismo prostaglandine- dipendente, prostaglandine-indipendente. È noto che farmaci antinfiammatori non steroidei inibitori COX-2 selettivi sono in grado di ridurre l’ incidenza di cancro colon- rettale e pancreatico. In conseguenza di ciò è nato un forte interesse verso la progettazione e la sintesi di inibitori COX-2 selettivi tramite modifiche strutturali di FANS tradizionali non selettivi. Il ketoprofene si è mostrato particolarmente efficace nel rallentare la crescita e l’ invasività cellulare; in particolare questa sua attività citostatica è piuttosto evidente nei suoi derivati ammidici, idrossammici e fosforamidici. L’ attività antiproliferativa e l’ inibizione della formazione di metastasi sono attribuibili alla capacità del ketoprofene di favorire un arresto del ciclo cellulare in fase G1/G0 e alla capacità di inibire le matrici metallo-proteasi responsabili della degradazione della matrice cellulare, fenomeno essenziale per lo sviluppo di metastasi. In funzione di queste teorie, scopo della mia tesi è stato quello di progettare e sintetizzare nuovi analoghi del ketoprofene di natura sia esterea che ossimica ed ossimminica per poi sottoporli a saggi di valutazione biologica su alcune linee cellulari tumorali, in particolare su MiaPaCa-2 e colon-320