Effetti gastroprotettivi dei farmaci inibitori di pompa protonica: ruolo dei meccanismi acido-indipendenti

Gli inibitori di pompa protonica (IPP) sono derivati benzoimidazolici in grado di bloccare in maniera efficace la secrezione acida gastrica. Questi farmaci agiscono attraverso il blocco dell’enzima H+/K+-ATPasi, la pompa protonica, che è attivata nelle cellule parietali gastriche durante l’ultimo step della secrezione acida. Gli IPP sono basi deboli, con un valore di costante di dissociazione acida compreso fra 3,9 e 5,0 e si accumulano nei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove sono rapidamente convertiti nella forma attiva. Dopo l’attivazione, questi composti si legano ai gruppi sulfidrilici della pompa protonica, determinando un’inibizione permanente dell’enzima con conseguente riduzione della secrezione acida. L’acidità gastrica è un fattore determinante nella patogenesi delle lesioni gastroduodenali indotte da agenti nocivi e si pensa che gli effetti protettivi degli IPP sulla mucosa siano principalmente dovuti alla loro capacità di inibire la secrezione acida gastrica. Tuttavia, diverse evidenze suggeriscono che gli IPP sono in grado di proteggere la mucosa gastroduodenale anche attraverso meccanismi non correlati alla soppressione della secrezione acida. Tali meccanismi acido-indipendenti comprendono: a) un’attività antiossidante diretta; b) un effetto antiossidante indiretto; c) l’induzione dell’enzima eme ossigenasi-1; d) il mantenimento di adeguati livelli di radicali sulfidrilici a livello della mucosa; e) un effetto anti-infiammatorio. Diversi studi hanno dimostrato che gli IPP sono in grado di contrastare il danno ossidativo dei tessuti, sia in modo diretto che indiretto. In particolare, tramite esperimenti in vitro è stata valutata l’attività antiossidante diretta degli IPP, dimostrando che il pantoprazolo e il lansoprazolo riducono l’ossidazione indotta dal rame delle lipoproteine native umane a bassa densità. Altri studi hanno dimostrato che il pantoprazolo è in grado di neutralizzare i radicali ossidrili prodotti durante la reazione di Fenton. Inoltre, esperimenti in vitro hanno evidenziato che l’omeprazolo e il lansoprazolo proteggono il DNA dal danno ossidativo prodotto dai radicali ossidrili. Considerando i meccanismi antiossidanti indiretti, è stato osservato che gli IPP possono contrastare in modo significativo lo stress ossidativo derivante dall’attivazione dei neutrofili polimorfonucleati. Inoltre, l’omeprazolo ha dimostrato di svolgere attività anti-infiammatoria riducendo le funzioni dei neutrofili, compresi i processi di adesione alle cellule endoteliali, la fagocitosi, l’acidificazione dei fagolisosomi e la produzione di specie reattive dell’ossigeno. È stato infatti osservato che l’omeprazolo e il pantoprazolo sono in grado di inibire la pompa protonica nei neutrofili, con conseguente alterazione dei flussi cationici e soppressione dei processi migratori. I risultati emersi da altri studi hanno evidenziato che gli effetti svolti dall’esomeprazolo contro il danno della mucosa gastrica indotto dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), possono essere attribuiti ad una riduzione del danno ossidativo gastrico. È stato osservato un effetto gastroprotettivo degli IPP dipendente dall’induzione dell’attività catalitica dell’eme ossigenasi-1, enzima che catalizza il primo step della degradazione dell’eme, portando alla liberazione di bilirubina e monossido di carbonio i quali hanno azioni antiossidanti, anti-infiammatorie, anti-apoptotiche e vasodilatatrici, che potrebbero contrastare i principali meccanismi responsabili dello sviluppo delle lesioni nella mucosa gastrica. La deplezione dei radicali sulfidrilici indotta dai FANS svolge un ruolo importante nella patogenesi delle lesioni della mucosa gastrica. Infatti, le lesioni gastriche provocate dai FANS sono associate ad un significativo decremento della concentrazione di glutatione ridotto nella mucosa. In questo contesto è stato dimostrato che il trattamento con l’esomeprazolo è in grado di proteggere la mucosa gastrica contro il danno indotto dai FANS, mediante il ripristino dei livelli di glutatione ridotto nella mucosa. Alcuni studi hanno dimostrato che gli IPP possiedono effetti anti-infiammatori. In particolare, è stato osservato che omeprazolo e lansoprazolo sono in grado di ridurre l’espressione delle molecole di adesione sulla membrana dei neutrofili e delle cellule endoteliali. Inoltre, è stato osservato che questi IPP sono in grado di inibire la produzione di citochine pro-infiammatorie in cellule epiteliali gastriche e in cellule endoteliali umane, attraverso una riduzione dell’attivazione del fattore di trascrizione nucleare NF-kB. In conclusione, sulla base dei dati attualmente disponibili, si può affermare che, accanto ai ben noti effetti gastroprotettivi legati al blocco della secrezione acida gastrica, gli IPP possiedono anche la capacità di svolgere i propri effetti benefici attraverso l’attivazione di meccanismi che risultano indipendenti dall’inibizione della secrezione acida