Ruolo dell’infiltrato infiammatorio e dell’angiogenesi nel mesotelioma pleurico maligno

Il mesotelioma pleurico maligno è un tumore relativamente raro, ma in crescente incremento d’incidenza nei paesi industrializzati. L’esposizione all’asbesto è il fattore di rischio principale con un periodo di latenza dall’esposizione all’insorgenza di malattia di circa 30-40 anni; per questa ragione studi epidemiologici indicano che il picco di mortalità in Europa sarà raggiunto intorno al 2020 sulla base del fatto che l’uso di amianto nei paesi europei è stato massimo intorno al 1970. Si stima che nel trentennio 2000-2030 250.000 persone moriranno per mesotelioma in Europa Occidentale. Il mesotelioma pleurico è un tumore altamente aggressivo la cui sopravvivenza mediana è purtroppo solo di circa 12 mesi dal momento della diagnosi indipendentemente dalla scelta della terapia ed è quindi imperativa la ricerca e lo sviluppo di trattamenti efficaci nel mesotelioma pleurico maligno. Il rapporto tra infiammazione e cancro è riconosciuto come fondamentale nel modulare la progressione neoplastica , ma tale rapporto di interazione ospite-tumore non è del tutto chiaro. Infatti, potrebbe avere effetti opposti sulla progressione neoplastica, favorendo da un lato la crescita della neoplasia, anche attraverso la promozione dell’angiogenesi, dall’altro lato bloccando lo sviluppo tumorale. Il mesotelioma è una neoplasia immunogenica, ma questa risposta immunitaria è debole ed incapace di distruggere od inibire il tumore. Dati recenti della letteratura hanno mostrato come il mesotelioma pleurico sia associato ad un’intensa risposta immunitaria anti-tumorale ed alla presenza di un infiltrato infiammatorio nel microambiente pleurico, costituito per la maggior parte da linfociti (helper CD4+, citotossici CD8+, regolatori Foxp3+) e da macrofagi. Studi clinici hanno mostrato la sensibilità del mesotelioma all’immunoterapia. In particolare, la somministrazione intrapleurica d’interleuchina 2 (IL-2), una citochina con funzione di attivazione della proliferazione, sopravvivenza e differenziazione dei linfociti T, ha mostrato effetti sulla regressione tumorale nel mesotelioma. Sulla base di queste premesse abbiamo quindi voluto indagare la presenza e l’impatto prognostico di diversi tipi di cellule immunitarie, (linfociti CD4+, CD8+, e Foxp3+, mastociti, macrofagi, cellule dendritiche) e del fenomeno angiogenetico (densità microvascolare, MVD, ed espressione di VEGF) in due casistiche di pazienti con mesotelioma pleurico maligno, trattati con IL-2 e non trattati, per valutare anche le modificazioni indotte da IL-2 nel microambiente pleurico. I fattori immunitari ed angiogenetici sono stati valutati nelle due diverse casistiche con metodiche di immunoistochimica. Differenze significative sono state osservate tra i due gruppi di trattamento per alcune delle variabili analizzate. I campioni dei pazienti trattati con IL-2 mostravano un numero maggiore di mastociti triptasi+ (P = 0.016), di linfociti CD8+ (P = 0.012) e di linfociti Fop3+ (P = 0.014). Al contrario, la MVD era più alta nella casistica dei pazienti non trattati (P = 3.9 x 10-9). Non è stata invece osservata alcuna differenza significativa per i linfociti CD4+, i mastociti chimasi+, i macrofagi, le cellule dendritiche e l’espressione di VEGF. L’unica correlazione significativa tra i parametri analizzati e le caratteristiche clinico-patologiche è stata osservata tra i tipi istologici del mesotelioma e la MVD. Infatti, la MVD era più alta nel sottotipo istologico sarcomatoide rispetto al bifasico e all’epiteliomorfo (P = 0.0047). Inoltre le caratteristiche clinico-patologiche e l’espressione dei parametri immunologici e angiogenetici sono stati correlati con la sopravvivenza globale (OS) e il tempo alla progressione (TTP). Nei pazienti trattati con IL-2, i sottotipi istologici erano associati sia con la OS (P = 0.02) che con il TTP (P = 0.02), infatti il sottotipo sarcomatoide mostrava una prognosi peggiore rispetto agli altri Sempre nella stessa casistica di pazienti, un alto valore di mastociti triptasi+ è risultato essere correlato sia ad un aumento della OS (P = 0.017) che del TTP (P = 0.015), mentre un alto valore di Foxp3 risultava come fattore prognostico sfavorevole sia per la OS (P = 1.6 x 10-6) che per il TTP (P = 0.0039). È stata poi valutata l’influenza prognostica della combinazione dei linfociti Treg+ e dei mastociti triptasi+ ed è stato evidenziato come tale combinazione sia in grado di predire con più efficacia la prognosi dei pazienti (P = 1.7 x 10-7). In conclusione i risultati di questo studio confermano che il mesotelioma è altamente infiltrato da cellule infiammatorie, in particolare mastociti triptasi+, linfociti T, citotossici, helper e regolatori e macrofagi. Inoltre, l’aumento dei mastociti triptasi+, dei linfociti Foxp3+ e CD8+, nonchè l’inibizione dell’angiogenesi tumore-associata osservati dopo terapia con IL-2 aggiungono nuovi elementi al complesso meccanismo anti-tumorale di IL-2 nel mesotelioma. Ulteriori studi saranno comunque necessari per confermare le proprietà funzionali di tali cellule immunitarie, dato che l’effetto anti-tumorale di IL-2 potrebbe dipendere dal corretto equilibrio tra questi tipi di cellule. L’impatto prognostico di alcune cellule del sistema immunitario osservato in questo studio sottolinea inoltre l’importanza dell’analisi immunologica nell’approccio prognostico e terapeutico nei pazienti con mesotelioma pleurico. Conoscere il ruolo delle diverse componenti del sistema immunitario nella progressione neoplastica del mesotelioma aiuterà a comprendere e a disegnare nuovi protocolli di immunoterapia allo scopo di aumentare e rendere così efficiente la risposta immunitaria anti-tumorale