Sintesi di nuovi agenti antitumorali inibitori specifici del pathway PDK1/Akt a struttura 2-oxo-indolica

Il processo di carcinogenesi è il risultato di un alterato bilancio tra i fenomeni fisiologici di divisione e crescita cellulare e il normale processo di morte programmata (apoptosi). Nel contesto di questo delicato bilancio, proteine e vie di trasduzione del segnale che regolano la crescita, il differenziamento, e lo sviluppo cellulare spesso subiscono alterazioni genetiche che inducono modifiche oncogeniche. Il pathway di PDK1/Akt è una delle vie di segnalazione più importanti nei meccanismi di crescita e sopravvivenza cellulare. L'iperattivazione di questa via va a modificare il controllo cellulare di questi meccanismi, favorendo fenomeni quali la crescita incontrollata, lo sviluppo di metastasi e, spesso, l'instaurarsi di resistenza alla chemioterapia. Il pathway di Akt è quindi un'interessante target per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali. In particolare l'intervento mirato su tale cascata può portare all'inibizione della proliferazione e della crescita delle cellule tumorali e all'aumento della sensibilità all'apoptosi. Una volta attivata, la cascata di Akt coinvolge numerosi substrati chinasici e fosfatasici, ognuno dei quali presenta un ruolo specifico nella funzionalità cellulare. Il blocco del pathway può quindi avvenire su più livelli. Recenti linee di ricerca si sono dirette verso la sintesi di nuovi composti "duali" che hanno come obiettivo la simultanea inibizione di Akt e di PDK1, giungendo allo sviluppo di nuovi e più efficaci agenti chemioterapici da somministrare come tali o in associazione a chemio e radioterapie già esistenti. Inoltre la contemporanea inibizione di Akt/PDK1 potrebbe migliorare l'attività e la selettività in modo da poter ridurre il dosaggio, riducendo quindi anche gli intensi effetti collaterali, così da aumentare la finestra terapeutica. Partendo dallo studio degli analoghi presenti in letteratura, in questo lavoro di tesi sono stati progettati e sintetizzati nuovi derivati ad azione inibitoria sulla via PDK1/ Akt. Questi composti presentano come scaffold promettente il raggruppamento 2-oxi-indolico, opportunamente sostituito in posizione 3 da sostituenti eterociclici aromatici e in posizione 5 da gruppi aromatici connessi al nucleo indolonico attraverso catene eteroalchiliche