ATTIVITA' ANTIATEROGENA DI UNA NUOVA CLASSE DI COMPOSTI: I DERIVATI DEL PIRIDO(1,2-a)PIRIMIDIN-4-ONE.

L’Aterosclerosi è una malattia caratterizzata da placche fibrolipidiche nelle arterie e attualmente rappresenta una delle cause più importanti di malattie cardiovascolari. La comprensione della patogenesi del processo aterosclerotico è dunque di cruciale importanza, al fine di delineare target terapeutici efficaci. In questo processo patogenetico, l’infiammazione gioca un ruolo chiave. Stimoli infiammatori inducono l’“attivazione delle cellule endoteliali” cioè un’alterazione fenotipica che include la neo-espressione di molecole di adesione come VCAM-1 ed il rilascio di mediatori chimici derivanti dal metabolismo dell’ acido arachidonico per mezzo degli enzimi lipossigenasi e ciclossigenasi, eventi accompagnati dalla produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS). Obiettivo: Lo scopo di questa tesi era la valutazione “in vitro” delle capacità antiinfiammatorie, antiossidanti e antiproliferative di alcune molecole di nuova sintesi, derivati del pirido (1,2-a)pirimidin-4-one, sulle cellule endoteliali. Metodi: Sono state utilizzate cellule endoteliali provenienti da cordoni ombelicali umani su cui sono stati eseguiti i seguenti saggi: Saggio dell’Amido-Black per la valutazione della tossicità cellulare. Saggio immunoenzimatico di superficie cellulare per determinare l’espressione di VCAM-1. Dosaggio immunoenzimatico competitivo per la produzione di prostacicline. Saggio per la valutazione di ROS intracellulari mediante l’uso della carbossi-2’,7’-diclorodidrofluoresceina di acetato bis (acetossimetil)-estere (C-DCFH-DA). Risultati: Noi abbiamo valutato tre diverse concentrazioni (0.1µM, 1µM e 10µM) di 6 derivati del pirido-(1,2-a)pirimidin-4-one da noi siglati: DB87-A, DB92-B, DB94-C, DB96-D, DB99-E, DB103-F. Le concentrazioni da noi valutate di ogni composto sono risultate compatibili con la vitalità cellulare. Dalla valutazione dell’espressione di VCAM-1 indotta dalla citochina infiammatoria TNF-a (10ng/mL) risulta che le sostanze DB87-A, DB92-B e DB99-E non ne inibiscono l’espressione indotta; le sostanze DB94-C e DB96-D la inibiscono debolmente ma solo alla concentrazione più alta (10µM). Invece la sostanza DB103-F ha una significativa capacità di inibire l’espressione di VCAM-1, la produzione di ROS intracellulari e la produzione di prostacicline infiammatorie in modo concentrazione dipendente. Conclusioni: Il derivato DB103-F ha manifestato proprietà antiaterogene, antiinfiammatorie ed antiossidanti a concentrazioni compatibili con un suo utilizzo in vivo