SINTESI E VALUTAZIONE BIOLOGICA DI ANALOGHI AMMIDICI DEL SULINDAC

E’ stato ampiamente dimostrato che talvolta l’infiammazione rappresenta il terreno prolifico per lo sviluppo e la crescita del tumore; diversi studi infatti hanno evidenziato che, alcune forme di infiammazione cronica, in determinati organi, possono favorire l’insorgenza del cancro. I FANS, o farmaci antinfiammatori non steroidei, sono composti che possiedono attività antinfiammatoria, analgesica ed antipiretica. Il meccanismo d’azione con cui essi esplicano le loro azione, è quello di inibire gli enzimi ciclossigenasi,cox-1 e cox-2, i quali catalizzano la conversione da acido arachidonico ad eicosanoidi, ovvero PGS, prostacicline e trombossani. Ma i FANS hanno dimostrato di possedere anche una spiccata attività antitumorale, dovuta ad un’azione chemiopreventiva e ad un effetto diretto verso il tumore. In particolare essi agiscono inibendo la formazione neoplastica, sia attraverso il meccanismo d’azione classico,ovvero l’inibizione delle cox, sia attraverso diversi processi biochimici che sono cox-indipendenti,quali ad esempio: la riattivazione dell’apoptosi, l’arresto del ciclo cellulare e l’inibizione dell’angiogenesi. In particolare i FANS sono capaci di esercitare un effetto chemiopreventivo in diversi tipi di neoplasie e specialmente nel cancro colorettale. In particolare il Sulindac ed i suoi metaboliti inducono una regressione dei polipi intestinali ossia neoformazioni benigne che possono degenerare fino a diventare lesioni maligne. Per questo motivo il loro utilizzo è stato proposto in casi di FAP (poliposi adenomatosa familiare) che è una condizione ereditaria in cui a causa di un gene alterato l’intestino sviluppa numerosi polipi che ricoprono l’intera mucosa. La molecola del Sulindac è un profarmaco che di per sé non presenta nessuna attività biologica ma in vivo viene metabolizzata a solfuro, attivo sia per quanto concerne l’azione antinfiammatoria e quindi di inibizione delle due isoforme della ciclossigenasi, sia per quanto concerne l’azione antitumorale e nella forma solfone che invece è inattiva come antinfiammatorio non avendo nessuna azione sulle cox, ma è attiva come antitumorale avendo anch’essa un ruolo nella chemioprevenzione. Lo scopo di questa tesi di laurea è stato la sintesi di derivati ammidici del sulindac e dei suoi metaboliti per valutarne, in un primo istante, l’attività biologica in vitro come antitumorale e successivamente in base ai risultati ottenuti andare a studiarne la farmacocinetica in vivo mediante studi di IMAGING MOLECOLARE con l’impiego dell’animal PET