LA FARMACOLOGIA NELLA PRATICA CLINICA, UNA SVOLTA PER IL CAMPO FARMACOLOGICO SPERIMENTALE

La farmacogenetica è lo studio delle basi genetiche della variabilità della risposta ai farmaci. Nel senso ampio del termine la farmacogenetica comprende anche la farmacogenomica, disciplina che utilizza vari mezzi per indagare l’intero genoma alla ricerca dei determinanti multigenici della risposta ai farmaci. La variabilità nella risposta al trattamento farmacologico tra paziente e paziente costituisce da sempre uno dei problemi più rilevanti nella pratica clinica. Le risposte individuali ai farmaci, infatti, variano molto: si possono osservare, in alcuni pazienti rispetto ad altri, effetti terapeutici ridotti o addirittura assenti, reazioni avverse o effetti collaterali, nonostante sia stato somministrato lo stesso farmaco alla stessa posologia. Il destino dei farmaci nell’organismo (farmacocinetica) e i loro effetti terapeutici e tossici (farmacodinamica) sono regolati da processi complessi ai quali partecipano, cooperando, numerose proteine deputate al trasporto e al metabolismo dei farmaci, o coinvolte nel loro meccanismo di azione, a loro volta codificate da geni diversi. Nell’uomo si ritiene che la maggioranza dei geni contenga variazioni casuali della sequenza nucleotidica tra i diversi individui, sviluppatesi nel corso dell’evoluzione. Test del DNA, che identificano queste variazioni genetiche, possono predire come un paziente risponderà ad un particolare farmaco in base al suo specifico profilo genetico. La ricerca farmacogenetica è fondamentale nelle terapie oncologiche, in cui la variazione tra dose tossica ed efficace è minima. Terapie antitumorali, possono eradicare oltre al tumore anche le cellule normali. E’ importante considerare, a tal proposito, sia le varianti nucleotidiche del genoma dell’ospite che del tumore. Polimorfismi del genoma dell’ospite sono i maggiori determinanti del rischio di tossicità farmaco-mediata. Tessuti tumorali, inoltre, frequentemente presentano mutazioni su oncogeni, che a volte possono conferire sensibilità ai farmaci, come nel caso della mutazione del dominio tirosin-chinasico dell’EGFR e della risposta al gefitinib. L’inserimento di test farmacogenetici nelle fasi precoci dei trials clinici può fornire importanti informazioni circa i profili farmacogenetici in relazione alla risposta e alla tollerabilità al trattamento. I clinici potranno utilizzare queste informazioni per decidere la terapia ottimale e per personalizzare il dosaggio; i benefici consisteranno in una ridotta incidenza di reazioni avverse, in migliori esiti clinici ed in costi ridotti. Questi test rappresentano il primo passo verso terapie paziente-specifiche