DOCETAXEL E PREDNISONE IN ASSOCIAZIONE A TERAPIA METRONOMICA CON CICLOFOSFAMIDE E CELECOXIB IN PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO ORMONOREFRATTARIO: STUDIO CLINICO DI FASE II

Il carcinoma prostatico è la più comune neoplasia nel sesso maschile e rappresenta la seconda causa di morte per tumore negli USA . Nei casi di malattia metastatica o recidivata dopo trattamento primario (chirurgia radicale o radioterapia esclusiva) l’ormonoterapia riesce ad ottenere una remissione di circa 2-3 anni. Dopo tale periodo di tempo si sviluppa, nella maggior parte dei casi, un quadro di ormonorefrattarietà che porta all’exitus il paziente. Il trattamento del carcinoma prostatico ormonorefrattario (CPOR) è necessariamente multimodale comprendendo oltre alla chemioterapia, la terapia radiometabolica, la radioterapia palliativa e l’utilizzo di bifosfonati. Sino a pochi anni fa la chemioterapia rivestiva un ruolo marginale nel trattamento del CPOR, potendo determinare, con l’utilizzo di mitoxantrone e prednisone solamente un miglioramento della qualità di vita e del controllo del dolore. Nel 2004, grazie agli studi di Tannock e coll. e Petrylak e coll., si è giunti alla dimostrazione di un significativo vantaggio, in termini di sopravvivenza, anche per il trattamento chemioterapico del tumore della prostata. In particolare tali studi dimostravano i vantaggi in sopravvivenza , in risposte sul PSA, e in palliazione forniti dai Taxani , in particolare dal Docetaxel. Per questo l’associazione di docetaxel 75 mg/mq ev ogni 3 settimane e prednisone 5 mg per os x 2/die è considerato il trattamento standard di prima linea in pazienti con carcinoma prostatico ormonorefrattario. Negli ultimi anni grande interesse è stato rivolto inoltre allo studio della angiogenesi tumorale con lo sviluppo di anticorpi monoclonali atti a bloccarla neoangiogenesi, ma anche di modalità di somministrazione di classici farmaci chemioterapici al fine di controllare tale processo . La strategia "metronomica", cioè una frequente somministrazione di farmaci chemioterapici a bassa dose per tempi prolungati , sembra infatti migliorare l'efficacia degli effetti antiangiogenici della chemioterapia ed implica che le cellule endoteliali attivate, quando esposte in un modo continuo e frequente, possano essere più sensibili alle basse concentrazioni di farmaci chemioterapici se comparate ad altri tipi di cellule. Studi condotti anche sul carcinoma della prostata ormonorefrattario hanno dimostrano come tale tipo di terapia possieda una attività antitumorale in assenza di tossicità rilevanti, in questo tumore risultati positivi in termini di riduzione del PSA e del tempo a progressione sono stati ottenuti col ciclofosfamide. In numerosi studi è stata evidenziata una iperespressione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2) sia a livello delle cellule neoplastiche di tessuti provenienti da adenocarcinomi prostatici umani sia a livello delle cellule endoteliali che formano i neovasi all’interno del tumore. Il celecoxib, un inibitore selettivo della COX-2, è in grado di indurre apoptosi in linee cellulari di carcinomi prostatici umani androgeno-responsivi ed androgeno non responsivi. Inoltre è stato dimostrato come cellule prostatiche normali siano insensibili all’azione proapoptotica di celecoxib, suggerendo una correlazione tra iperespresione di COX-2 ed apoptosi celecoxib-indotta. Alcuni studi clinici hanno valutato l’utilizzo di Celecoxib in pazienti affetti da carcinoma prostatico riportando una riduzione o una stabilizzazione dei valori del PSA ed un incremento del tempo di raddoppiamento del PSA .La somministrazione metronomica di ciclofosfamide in associazione ad un inibitore dell’enzima COX-2 è stata valutata in uno studio clinico evidenziando una percentuale di risposte obiettive del 13% ed un beneficio clinico in risposte complete più risposte parziali più stabilità di malattia per più di 6 mesi del 26% di contro a bassi livelli di tossicità. Queste evidenze di carattere preclinico e clinico costituiscono il razionale dello studio di fase II condotto presso l’U.O. di oncologia medica di Livorno in cui viene valutata l’attività di docetaxel (con schedula trisettimanale) e prednisone in associazione a terapia metronomica con ciclofosfammide e celecoxib in pazienti con diagnosi di carcinoma della prostata ormonorefrattario. Nel nostro studio sono stati arruolati circa trenta pazienti con obiettivo primario di valutarne il tempo a progressione e secondariamente l’attività antitumorale come riduzione del valore del PSA > 50%, l’attività antitumorale come risposte obiettive secondo i criteri RECIST, il profilo di tossicità dell’associazione valutata secondo i criteri NCI, la sopravvivenza, le variazione di parametri valutabili ematologicamente correlati alla terapia antiangiogenetica, possibili polimorfismi sempre correlati con l’attività antiangiogenetica ed infine la Qualità di Vita valutata con questionari QLQ-C30 e controllo del dolore valutato secondo la scala VAS. Lo studio ha attuato un monitoraggio continuo delle tossicità farmaco indotte valutando in maniera completa ogni tre settimane i pazienti e proponendo ogni nove settimane una rivalutazione comprendente esami strumentali