Influenza di polimorfismi del gene MDR1 sulla prognosi di pazienti affetti da Mieloma Multiplo

Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica che corrisponde all’1% di tutte le neoplasie maligne ed in particolare il 10% di tutte le neoplasie. In Italia, l’incidenza annua è di 2-4 nuovi casi ogni 100000 individui. La prognosi è solitamente sfavorevole, con una sopravvivenza media che oscilla tra 20 e 60 mesi. Il trattamento del mieloma multiplo è solitamente scelto sulla base della valutazione di parametri clinici e sullo stadio della malattia. Uno dei regimi principali utilizzati è il protocollo DAV, o VAD-like, (Vincristina, Adriamicina, Desametasone), che assicura un buon tasso di risposte senza danneggiare le cellule sane del midollo che sono necessarie per il susseguente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Questo regime terapeutico è solitamente seguito dal trattamento con ciclofosfamide, allo scopo di mobilizzare le cellule staminali nel sangue periferico, accoppiato alla somministrazione di melphalan ad alte dosi, il quale ha l’obiettivo di eradicare le cellule neoplastiche in preparazione di almeno un ( a volte due) trapianto di cellule staminali, per ripopolare il midollo osseo. Nonostante ciò, molti pazienti ricadono in un tempo variabile dopo il trattamento. La profonda variabilità nella risposta clinica a questo trattamento che è stata osservata potrebbe essere interpretata come il risultato di variazioni genetiche, quali i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), che possono modificare l’espressione e/o la funzionalità di proteine chiave coinvolte nel meccanismo di azione o nel metabolismo dei farmaci somministrati. E’ comunemente accettato che la localizzazione dei farmaci e la loro disponibilità cellulare può influenzare l’esito di terapie anticancro, quindi nel presente studio abbiamo investigato il possibile effetto di due polimorfismi del gene MDR1 sulla risposta al trattamento e sulla sopravvivenza a ungo termine in pazienti affetti da mieloma multiplo. I due SNPs sono la sostituzione silente C3435T, situata nell’esone 26, e il polimorfismo triallelico G2677T/A, situato nell’esone 21 del gene MDR1, che codifica per la P-Glicoproteina 1, la quale è stata riconosciuta come un importante fattore in grado di influenzare diversi parametri farmacocinetici grazie al suo ruolo nella regolazione dell’assorbimento e della disponibilità di numerosi farmaci non correlati tra loro, molti dei quali sono correntemente utilizzati nella terapia anticancro. Abbiamo analizzato un totale di 110 pazienti aggetti da mieloma multiplo, trattati con DAV seguito fa ASCT. Il DNA è stato estratto da sangue intero e i genotipi degli SNPs C3435T e G2677T/A sono stato ottenuti rispettivamente utilizzando la Real Time PCR con il metodo Taqman e l’analisi dei polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione RFLP. I risultati mostrano che non c’è associazione tra nessuno dei due SNPs e la risposta alla terapia. Tuttavia, gli individui omozigoti per l’allele T alla posizione 3435 mostrano un incremento della sopravvivenza a lungo termine statisticamente significativo (log rank test p=0,02). Risultati simili sono stati ottenuti per l’altro polimorfismo, dove è stata osservata un’associazione ai limiti della significatività tra i genotipi T/T e T/A ed una migliore sopravvivenza (log rank test p=0,05) In conclusione, il genotipo al locus MDR1 sembra essere un buon marcatore predittivo per la sopravvivenza a lungo termine in pazienti affetti da mieloma multiplo. Questo è il primo studio che dimostra un ruolo prognostico di MDR1 per il mieloma multiplo, il quale potrebbe avere un ruolo importante nel selezionare l’approccio terapeutico più appropriato in accordo con la struttura genetica di ciascun individuo.