Ruolo predittivo e prognostico dello stato mutazionale del gene p53 in pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato

I tumori epiteliali dell’ovaio rappresentano una categoria eterogenea di neoplasie di diverso tipo istologico. Recentemente sono emerse delle evidenze sperimentali, basate su studi morfologici e analisi biomolecolari che hanno fatto ipotizzare una suddivisione del carcinoma dell’ ovaio in due tipi, tipo I e tipo II, che hanno alla base due diverse vie di cancerogenesi. Questo diverso pattern biomolecolare potrebbe influenzare la risposta agli agenti chemioterapici. Alcuni studi sperimentali hanno sottolineato la correlazione tra lo stato mutazionale del gene p53 e la risposta ad una chemioterapia a base di platino nei tumori epiteliali dell’ovaio. Scopo della tesi è stato quello di valutare se lo stato mutazionale del gene p53 ha una rilevanza prognostica e predittiva di risposta al trattamento in pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato. Lo studio è stato condotto su 46 pazienti in stadio FIGO IIc-IV con carcinoma di istotipo sieroso, grado istologico scarsamente differenziato, sottoposte a chirurgia iniziale seguita da una chemioterapia a base di carboplatino e taxolo. Sui tessuti fissati in formalina e conservati in paraffina è stata condotta l’ analisi mutazionale del gene p53. Il gene p53 è stato analizzato per sequenziamento diretto degli esoni 4-5-6-7-8-9. Ventitrè pazienti (50%) presentavano una mutazione sul gene p53 negli esoni dal 5 al 9, e 16 (34,8%) avevano un polimorfismo sul codone 72 all’ esone 4. Di questi ultimi, 10 casi erano in omozigosi (Pro/Pro), mentre 6 in eterozigosi (Arg/Pro). Quattro pazienti con polimorfismo presentavano anche una seconda mutazione sugli esoni dal 5 al 9, mostrando dunque una associazione inversa tra il polimorfismo sul codone 72 e la presenza di mutazioni sugli esoni dal 5 al 9, con queste ultime maggiormente frequenti nel codone 72 wild-type (Arg/arg) (19/30 versus 4/16, 63.3% versus 25.0%; p= 0.03) Le pazienti con p53 wild type avevano percentuali di risposta completa migliori rispetto a quelle con p53 mutata (90.0% versus 60.8%). Tra le 12 pazienti con polimorfismo sul codone 72, quelle in omozigosi (Pro/Pro) ottenevano percentuali di risposta completa maggiori rispetto a quelle in eterozigosi (Arg/Pro) (87,5% versus 25%; p= 0.07). Inoltre le pazienti con p53 wild-type così come quelle con polimorfismo in omozigosi (Pro/Pro) avevano una migliore sopravvivenza libera da progressione e globale rispetto alle pazienti con p53 mutata. In conclusione, un migliore outcome clinico e migliori risposte al trattamento sono state osservate nelle pazienti con p53 wild-type e nelle pazienti con polimorfismo in omozigosi Pro/Pro al codone 72 dell’ esone 4 rispetto a quelle con mutazioni. L’aggiunta del taxolo al carboplatino non sembra eliminare il significato prognostico e predittivo negativo legato alla presenza di mutazioni di p53 nei carcinomi sierosi dell’ovaio. Pertanto lo studio mutazionale del gene p53 potrebbe rappresentare un valido strumento per la caratterizzazione prognostica delle pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato di istotipo sieroso e scarsamente differenziato. In particolare, una valutazione complessiva del genotipo di p53, comprendente anche lo studio del polimorfismo al codone 72, potrebbe risultare utile per la messa a punto di trattamenti antineoplastici individualizzati