Three Filament Cross-Bridge Model of Sarcomere

Disertační práce se zabývá teoretickým matematickým modelem, který popisuje kontrakci kosterního svalstva. Hlavním předmětem zájmu je konkrétně matematický model struktury nazývané sarkomera. Sarkomera je tradičně považována jako základní funkční jednotka svalové kontrakce na nejnižší úrovni strukturální hierarchie svalstva (škála jednotek nm). Sarkomera samotná je přírodní mechanismus, který se skládá především ze tří speciálních proteinů - myosinu, aktinu a titinu. V práci jsou nejdříve obecně popsány základní vlastnosti kontrakce svalu (sarkomery). Velká část práce je věnována popisu myosinu a jeho interakci s aktinem, kde jednotlivé myosiny jakožto molekulární motory jsou schopny vyvinout diskrétní pohyb v řádu jednotek nm. V následující části práce je podrobněji popsán protein titin a jeho úloha v sarkomeře. Tato část dizertace také obsahuje důležité informace o v současné době pozorovaných speciálních vlastnostech tohoto proteinu. Způsob matematického modelování uvedené problematiky vychází z klasické cross- bridge teorie (cross-bridge theory) a klasické "teorie dvou filament" (two sliding filament theory), které byly navrženy v padesátých letech 20. století. Cross-bridge teorii konkrétně navrhl a zachytil do matematického modelu A.F. Huxley v roce 1957. Teoretické modely založené na těchto dvou teoriích více či méně uspěly ve vysvětlení podstaty izometrické kontrakce (síla při konstantní délce svalu) a koncentrické kontrakce (zkracování svalu). Do současnosti zůstává obtížnou částí výše uvedených teorií vysvětlení excentrické (eccentric, tažení svalu) kontrakce. Další vlastnosti, které nejsou dostatečně vysvětleny, jsou jevy závislé na historii kontrakce. Konkrétně se jedná o nižší než očekávanou velikost síly (force depression) následující po koncentrické kontrakci a vyšší než očekávanou velikost síly (force enhancement) následující po excentrické kontrakci. Shrnutí hlavních cílů dizertace je následující. Hlavním cílem bylo modifikovat a vylepšit klasický Huxleyho matematický model vzhledem k aktuálním experimentálním výsledkům obdrženým na úrovni jetlivých molekul myosinu (na úrovni jednoho cross-bridge) a vzhledem k experimentálním výsledkům získaných na úrovni jedné sarkomery. Další důležitou úpravou s ohledem na popis excentrické kontrakce je začlenění nově objevených speciálních vlastností titinu do klasických teorií. Jedním z hlavních výsledků práce je proto odvozený matematický model založený na cross-bridge teorii, který popisuje kontrakci kosterního svalstva (sakomery) jako interakci tří filament. Na základě tohoto modelu je hlavním cílem disertační práce ukázat přesvědčivé výsledky o tom, že klíčové mechanické vlastnosti svalové kontrakce májí svůj původ na úrovni sarkomery nebo ještě přesněji na úrovni poloviny sarkomery. Především byly provedeny simulace excentrické kontrakce a jevu nazývaného force enhancement. Dále jsou v práci prezentovány výsledky ze simulací izometrické kontrakce, koncentrické kontrakce, náhlého zkrácení sarkomery (sudden shortening) a náhlého natažení sarkomery (sudden stretch). Výsledky ze simulací byly porovnány s různými experimentálními výsledky publikovanými v literatuře. Důležitým závěrem dizertační práce je, že výsledky získané pomocí odvozeného cross-bridge modelu, který popisuje interakci tří filament, mohou podstatně přispět k vysvětlení podstaty excentrické kontrakce a s ní spojeným jevenem nazývaným force enhacement.NeobhájenoThe submitted dissertation thesis is focused on a theoretical mathematical model describing contractile activity of skeletal muscles. More specifically, the main subject of interest is the mathematical model of a structure called sarcomere. Sarcomere is traditionally considered as the basic contractile unit at the lowest level of muscle structural hierarchy (scale of units of m). Sarcomere itself is a natural mechanism consisting namely of three specialized proteins in a shape of filaments - myosin, actin and titin. Firstly, the basic contractile properties of muscles (sarcomere) are introduced in general.Considerable part of the thesis is devoted to the description of myosin and its interaction with actin, where the single myosins as molecular motors are able to develop discrete movements in a range of units of nm. Further, the protein titin and its role in sarcomere is described more profoundly. Namely, the important information about currently observed special properties of this protein is introduced. On account of mathematical modelling, the thesis follows the classical cross-bridge theory and two sliding filament theory as developed during 1950s. More concretely, the cross-bridge theory was proposed and mathematically described in 1957 by A.F. Huxley. In brief, theoretical models based on those two approaches more or less succeeded in the elucidation of the nature of isometric contraction (force at constant muscle length) and concentric contraction (shortening). Till nowadays, the most challenging part of the mentioned theories remains the explanation of eccentric contraction (stretch). The another insuficiently explained properties of muscle contraction are history-dependent phenomenons namely force depression following after concentric contraction and force enhancement following after eccentric contraction. To summarize the main aims of dissertation thesis, the main goals were to modify and enhance the classical Huxley's mathematical model according to the latest experimental results obtained on a single myosin molecule (single cross-bridge) and according to the experimental results on a single sarcomere. Further on account of the description of eccentric contraction and force enhancement, the pivotal modification is the integration of the currently discovered special titin properties into classical approaches. Therefore, one of the main results of the presented thesis is the derived three filament cross-bridge model mathematical of skeletal muscle (sarcomere) contraction. Based on this model, the main goal of the thesis is to show convincing results that the crucial mechanical properties of muscle contraction have their origin on a sarcomere or more specifically on a half-sarcomere level. In particular, simulations of eccentric contraction and force enhancement on a half-sarcomere level were performed. Further, the results of simulation of isometric contraction, concentric contraction, sudden shortening and sudden stretch are presented. The achieved results are compared to various experimental results as published in literature. The important conclusion of the thesis is that the results achieved by the derived three lament cross-bridge model might significantly contribute namely to the explanation of the nature of eccentric contraction and its intrinsic phenomenon called force enhancement