Pleiotropic effects of telmisartan in white and brown adipose tissues: enhanced pan-PPAR gene and protein expression in obese mice

Receptores ativadores de proliferação perixossomal(PPARs) são fatores de transcrição envolvidos com a oxidação dos ácidos graxos e proliferação celular, mediando diversas vias, o que representa uma estratégia promissora para enfrentar as características da síndrome metabólica. Existem três isoformas de PPARs(PPARalfa, beta/delta e gama), que são diferencialmente expressos em diferentes tecidos.No presente estudo, objetivou-se avaliar os efeitos pleiotrópicos da telmisartana, um anti-hipertensivo, bloqueador do receptor AT1 da angiotensina e agonista parcial PPAR gama, no tecido adiposo branco (TAB) e marrom (TAM) em camundongos obesos induzido por dieta.Camundongos machos, da linhagem C57BL/6 foram alimentados com uma dieta padrão (standard-chow, 10% da energia proveniente de lipídios) ou com uma dieta com alto teor lipídico (high fat, 49% de energia proveniente de lipídios) durante 10 semanas. Em seguida, os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: SC, SC-T, HF e HF-T (n=10). O fármaco foi administrado (10mg/kg de dieta) durante 4 semanas para os grupos SC-T e HF-T.O grupo HF apresentou sobrepeso, hipertensão arterial sistêmica, perfil de adipocinas pró-inflamatórias, resistência insulínica, diminuição do gasto energético, comprometimento do metabolismo da glicose e distribuição anormal da massa adiposa. Além disso, a obesidade ocasionou diminuição da expressão de PPARalfa, beta/delta e gama noTAB e TAM, resultando na inadequação da captação de glicose e termogênese insuficiente. Por outro lado,a ativação das três isoformas de PPARs, a melhora do perfil inflamatório das adipocinas, o aumento da sensibilidade à insulina e a melhora da captação de glicose, foi vistaapós o tratamento com telmisartana. A ativação dos PPARs no TAB trouxe muitos benefícios. No TAM, resultados surpreendentes foram que a telmisartana provocou o aumento da expressão do recepetor adrenérgico beta 3 (RAβ3), induzido pela ativação de PPARbeta/delta e maior termogênese comaumento da expressão da proteína desacopladora1 (UCP1). Em conclusão, nossos resultados mostram que telmisartanaaumenta a expressão gênica e proteica PAN-PPAR no TAB e TAM em camundongos obesos induzidos por dieta. Nossas observações mostram que, apesar do grupo HF-T ter reduzido a ingestão energética, os efeitossão explicados pela ativação PAN-PPAR da telmisartana, causando a ativação da termogênese e resultando num balanço energético negativo.Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARs) are transcription factors involved in fatty acids oxidation and cell proliferation, mediating different pathways, representing a hopeful strategy to deal with the characteristics of metabolic syndrome. There are three isoforms of PPARs (PPAR alpha, beta / delta and gamma) that are differentially expressed in different tissues. The present study, aimed to evaluate pleiotropic effects of telmisartan, an anti-hypertensive, angiotensin receptor blocker AT1 and PPAR gamma agonist in white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT) in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice fed a standard diet (standard-chow, 10% of energy from lipids) or a high fat diet (high fat, 49% of energy from lipids) for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-T, HF and HF-T (n=10, each). Treatment with telmisartan (10 mg/Kg BM, in the diet) was maintained for 4 weeks. The HF group showed overweight, hypertension, adipokine pro-inflammatory profile, insulin resistance, decreased in energy expenditure, flawed in glucose metabolism and abnormal distribution of adipose mass. Furthermore, obesity caused reduced expression of PPARalpha, beta/delta and gamma in WAT and BAT, resulting in unproductive glucose uptake and insufficient thermogenesis. On the other hand the activation of the three isoforms of PPARs, the improvement of the inflammatory profile, increased insulin sensitivity and improved glucose uptake was observed after treatment with telmisartan. The activation of PPARs in BAT provided many benefits. In BAT, surprising new findings show that telmisartan caused sympathetic activation with beta-3 adrenergic receptor (RAβ3), induced activation PPARbeta /delta and increased thermogenesis with increased expression of uncoupling protein 1 (UCP1), that it is a target gene of PPARalpha. In conclusion, our results show for the first time telmisartan increases the gene and protein expression PAN-PPAR in WAT and BAT in diet-induced obese mice. Our observations demonstrate that, although the HF-T group have reduced energy intake, the effects are explained by the PPAR-PAN activation of telmisartan, causing the activation of thermogenesis through maintaining sympathetic stimulation and increased expression of UCP1, resulting in a negative energy balance