Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätssyndrom : Phänotypisierung unterschiedlicher Subtypen und Untersuchung von molekularbiologischen Indikatoren

Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.Objective: Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common psychic disorders in children. Genetic predisposition plays a decisive role in the genesis of the disease. However, the studies that have been conducted so far did not reveal any consistent findings of specific genetic variations. The objective of this work is to examine the extent to which the expression of specific phenotypic characteristics in ADHD patients, deficits in neuropsychological function, aspects of attention and impulse control as well as comorbid aggressive and dissocial behaviour are associated with the existence of specific genotypes in the susceptibility genes. Method: 70 children with ADHD were examined using a questionnaire behaviour tests (WCST, FAIR, Go/NoGo). The random sample was dichotomised into two groups with low and high value ranges concerning all the items examined by performing a median split. Then, the distribution of individual gene polymorphisms in the two groups was compared. The following polymorphisms were examined as molecular genetic indicators: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR, and SLC6A4 (5- HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Results: Specifically, the following relevant findings emerged: The 10/10 repeat variant in SLC6A3 was significantly associated with an increased number of perseveration errors in WCST (p=.046). Compared to the 3 or 3/3 variant, the 4 or the 4/4 and 4/3 genotypes in the MAOA gene were highly significantly associated with lower quality values in FAIR (p=.005), and were significantly associated with more omission errors in Treat 2 of the Go/NoGo task (p=.03). Moreover, the 4 and 4/4 genotype showed a trend towards increased perseveration errors in WCST (p=.063). When viewed individually, the 3 and 3/3 genotype showed a tendency towards impacting the ‘delinquent behaviour’ scale of the CBCL (p=.07). The L/L variant of the 5-HTTLPR polymorphism in SLC6A4 in Treat 1 of the Go/NoGo task was significantly more common in the group with few commission errors (p=.04). In Treat 1 of the Go/NoGo task, the 5-HTTLPR polymorphism and SNP rs25531 showed a highly significant correlation between the LA/LA variant and the group with few commission errors (p=.004). Furthermore, the 12/12 genotype of the Intron II VNTR polymorphism in SLC6A4 was significantly associated with an increased severity of aggressive behaviour in the CBCL (p=.018). Conclusion: It must be assumed that numerous genes are involved in the expression of ADHD, each of them having a minor effect. Our findings suggest that some allele variants may have a stronger influence on the expression of specific subsymptoms. Although it was discussed that certain genotypes of different susceptibility genes may have similar effects at the neurotransmitter level, this study did not always reveal comparable consistencies concerning their phenotypic features. From time to time, literature reports about inconsistent phenotypes of one and the same allele variant. Therefore, future examinations should not only focus on specifying the phenotype but also take into account the functional interactions between individual gene variants, additive genetic effects, and interactions between the genes and the environment